Seguridad, tolerabilidad y eficacia de TAK-659 en adultos con leucemia mielógena aguda (LMA) en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
2. Debe tener un diagnóstico documentado histopatológicamente de AML primaria o secundaria (excluyendo la leucemia promielocítica aguda), según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Jaffe et al, 2001), para quienes no se prevé que las terapias estándar resulten en una remisión duradera según al juicio clínico del investigador principal, o que rechaza las terapias estándar (fase 1b y 2).

3. Los participantes de la parte de la fase 2 del estudio deben, además, cumplir con lo siguiente:

   o Debe ser refractario o recaer después de no más de 2 regímenes de quimioterapia anteriores. La reinducción con el mismo régimen o el trasplante de células madre no se considerará un régimen separado.

4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.

5. Mujeres participantes que:

   • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
   • Son estériles quirúrgicamente, o
   • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. (La abstinencia periódica [ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

   Participantes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

   • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. (La abstinencia periódica [ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
6. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el participante puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
7. En ausencia de enfermedad progresiva rápida, el intervalo desde el tratamiento anticancerígeno sistémico previo hasta el momento de la administración de TAK-659 debe ser de al menos 2 semanas para los agentes citotóxicos (distintos de la hidroxiurea), o al menos 5 semividas para los agentes no citotóxicos, y los participantes tienen que haberse recuperado de las toxicidades agudas de estas terapias. Los participantes que toman hidroxiurea pueden ser incluidos en el estudio y pueden continuar con hidroxiurea durante los primeros 28 días mientras participan en este estudio.
8. Acceso venoso adecuado para el muestreo de sangre requerido por el estudio, incluido el muestreo farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) y el soporte de transfusión de sangre.

9. Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación:

   • La bilirrubina total debe ser inferior o igual a (<=) 1,5* el límite superior de la normalidad (LSN).
   • La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) séricas deben ser inferiores o iguales a (<=) 2,5*ULN.
   • Lipasa <=1,5*LSN y amilasa <=1,5*LSN sin síntomas clínicos sugestivos de pancreatitis o colecistitis.
   • Aclaramiento de creatinina mayor o igual a (>=) 60 mililitros por minuto (mL/min) según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas).

Criterio de exclusión:

1. Leucemia del sistema nervioso central clínicamente activa.
2. Mujeres participantes que estén lactando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave, incluido el abuso de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del participante o interferir con los objetivos del estudio.
4. Tratamiento anticanceroso sistémico (incluidos los agentes en investigación) <= 21 días o <= 5* su vida media antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. (Por ejemplo, si la vida media 5* es inferior a 21 días, se debe usar la vida media 5* como período de lavado. Sin embargo, debe transcurrir un mínimo de 10 días desde la terapia previa hasta el inicio de la terapia del protocolo).
5. Toxicidad clínicamente significativa persistente de quimioterapia previa de Grado 2 o superior según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) (v4.03).
6. Recepción de trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis de TAK-659; enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) clínicamente significativa que requiere terapia inmunosupresora en curso después del HSCT en el momento de la selección (se permite el uso de esteroides tópicos para la EICH cutánea en curso).
7. Infección sistémica activa que requiere terapia antibiótica, antifúngica o antiviral por vía intravenosa (IV) u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y no se han recuperado por completo de las complicaciones de la cirugía.
9. Radioterapia menos de 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o no se han recuperado de los efectos tóxicos agudos de la radioterapia.
10. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo (no se requiere prueba).
11. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, hepatitis C activa conocida o sospechosa (no se requieren pruebas).
12. Evidencia de condiciones cardiovasculares actualmente no controladas como se enumeran en el protocolo; infarto agudo de miocardio con 6 meses antes de iniciar el fármaco del estudio; intervalo QT inicial (QTcF) superior a (>) 450 milisegundos (ms) (hombres) o > 475 ms (mujeres); o anomalías en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones de referencia que el investigador considere clínicamente significativas.
13. Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de TAK-659, incluida la dificultad para tragar tabletas; diarrea > Grado 1 a pesar de la terapia de apoyo.

14. Uso o consumo de cualquiera de las siguientes sustancias:

    • Medicamentos o suplementos que se sabe que son inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) o inhibidores o inductores fuertes del citocromo (CY) P3A dentro de 5 veces la vida media del inhibidor (si se conoce una estimación razonable de la vida media) o dentro de 7 días (si se desconoce una estimación razonable de la vida media) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio excepto para el manejo de EA.
    • Medicamentos o suplementos que se sabe que son inhibidores potentes basados ​​en el mecanismo CYP3A o inductores potentes de CYP3A y/o inductores de P-gp en los 7 días o en 5 veces la vida media del inhibidor o inductor (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio . En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio excepto para el manejo de EA.
    • Alimentos o bebidas que contengan toronja dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Tenga en cuenta que los alimentos y bebidas que contienen toronja no están permitidos durante el estudio.
15. Recuento de glóbulos blancos > 50.000 por microlitro (/µL); se puede usar hidroxiurea para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes antes del ingreso al estudio y, si es necesario, de manera concomitante durante el tratamiento con TAK-659 durante los primeros 28 días del estudio. La hidroxiurea se puede utilizar hasta una dosis máxima de 5 gramos por (g/) día.