再発性または難治性の急性骨髄性白血病（AML）成人におけるTAK-659の安全性、忍容性、有効性

包含基準:

1. 18歳以上の男性または女性の参加者。
2. -世界保健機関（WHO）の基準（Jaffe et al、2001）で定義されているように、一次または二次AML（急性前骨髄球性白血病を除く）の組織病理学的に文書化された診断を受けている必要があります。主任研究者の臨床的判断、または標準治療を拒否する人 (フェーズ 1b および 2)。

3. 研究のフェーズ 2 部分の参加者は、さらに以下を満たす必要があります。

   o 以前の化学療法レジメンが 2 つ以下の後に不応性または再発している必要があります。 同じレジメンまたは幹細胞移植による再導入は、別のレジメンとは見なされません。

4. 0から1のEastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス。

5. 以下の女性参加者：

   • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
   • 外科的に無菌であるか、または
   • 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後180日まで、同時に2つの効果的な避妊方法を実践することに同意する、または
   • これが参加者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、症候性体温、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください）。

   男性の参加者は、外科的に不妊手術を受けている場合でも (つまり、精管切除後の状態)、以下に該当する場合:

   • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から180日後まで、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
   • これが参加者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください）。
6. 将来の医療を害することなく、参加者がいつでも同意を取り消すことができるという理解の下で、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。
7. 急速な進行性疾患がない場合、以前の全身抗がん治療からTAK-659投与までの間隔は、細胞毒性薬（ヒドロキシ尿素以外）の場合は少なくとも2週間、非細胞毒性薬の場合は少なくとも5半減期である必要があります。これらの治療の急性毒性から回復している必要があります。 ヒドロキシ尿素を服用している参加者は、この研究に参加することができ、この研究に参加している間、最初の28日間ヒドロキシ尿素を続けることができます.
8. 薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) サンプリングおよび輸血サポートを含む、研究に必要な採血に適した静脈アクセス。

9. 以下に指定されている臨床検査値：

   • 総ビリルビンは、正常値の上限 (ULN) の 1.5* 以下 (<=) でなければなりません。
   • -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、ULNの2.5倍以下（<=）でなければなりません。
   • -リパーゼ<= 1.5 * ULNおよびアミラーゼ<= 1.5 * ULN 膵炎または胆嚢炎を示唆する臨床症状がない。
   • -Cockcroft-Gault式または尿収集に基づく推定値（12時間または24時間）のクレアチニンクリアランスが60ミリリットル/分（mL/min）以上（>=）。

除外基準:

1. 臨床的に活発な中枢神経系白血病。
2. -授乳中および授乳中の女性参加者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性である、または治験薬の初回投与前の1日目に尿妊娠検査が陽性である女性参加者。
3. -調査官の意見では、参加者の安全を危険にさらす可能性がある、または研究の目的を妨げる可能性のある、薬物またはアルコール乱用を含む深刻な医学的または精神医学的疾患。
4. -全身抗がん治療（治験薬を含む） <= 21日または <= 5 *試験治療の最初の投与前の半減期。 (たとえば、半減期の 5 倍が 21 日よりも短い場合、半減期の 5 倍をウォッシュアウト期間として使用する必要があります。 ただし、前の治療からプロトコール治療の開始までに最低 10 日間は経過させる必要があります)。
5. -米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI CTCAE）（v4.03）によるグレード2以上の以前の化学療法による持続的な臨床的に重大な毒性。
6. -TAK-659の初回投与から60日以内に造血幹細胞移植（HSCT）の受領; -スクリーニング時にHSCT後の継続的な免疫抑制療法を必要とする臨床的に重要な移植片対宿主病（GVHD）（進行中の皮膚GVHDに対する局所ステロイドの使用は許可されています）。
7. -静脈内（IV）抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス療法を必要とする活動的な全身感染症、または治験薬の初回投与前14日以内の他の重篤な感染症。
8. -治験薬の初回投与前14日以内の大手術で、手術による合併症から完全に回復していない。
9. -研究治療の最初の投与前に2週間未満の放射線療法、または放射線療法による急性毒性効果から回復していない。
10. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性（検査は不要）。
11. -既知のB型肝炎表面抗原陽性、既知または疑われる活動性C型肝炎感染（検査は不要）。
12. -プロトコルに記載されている現在制御されていない心血管状態の証拠; -治験薬を開始する6か月前の急性心筋梗塞;ベースラインの QT 間隔 (QTcF) が 450 ミリ秒 (msec) より大きい (>) (男性) または > 475 ミリ秒 (女性);または研究者ごとに臨床的に重要と見なされるベースライン 12 誘導心電図 (ECG) の異常。
13. -既知の胃腸（GI）疾患またはGI手順を妨げる可能性があります TAK-659の経口吸収または耐性 錠剤の嚥下困難を含む;下痢 > 支持療法にもかかわらずグレード 1。

14. 次のいずれかの物質の使用または消費:

    • P-糖タンパク質 (P-gp) の阻害剤、またはシトクロム (CY) P3A の強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている医薬品またはサプリメントは、阻害剤の半減期の 5 倍以内 (合理的な半減期の推定値が知られている場合) または治験薬の初回投与の7日前（合理的な半減期の推定値が不明な場合）。 一般に、これらのエージェントの使用は、AE の管理を除いて、研究中は許可されていません。
    • -強力なCYP3Aメカニズムベースの阻害剤または強力なCYP3A誘導剤および/またはP-gp誘導剤であることが知られている医薬品またはサプリメントは、治験薬の初回投与前の7日以内または阻害剤または誘導剤の半減期の5倍以内（いずれか長い方） . 一般に、これらのエージェントの使用は、AE の管理を除いて、研究中は許可されていません。
    • -治験薬の初回投与前5日以内のグレープフルーツを含む食品または飲料。 研究中は、グレープフルーツを含む飲食物は許可されていないことに注意してください。
15. 白血球数 > 50,000/マイクロリットル (/μL);ヒドロキシウレアは、試験開始前の循環白血病芽球数のレベルを制御するために使用でき、必要に応じて、試験の最初の 28 日間の TAK-659 治療中に併用することもできます。 ヒドロキシ尿素は、1 日あたり最大 5 グラムまで使用できます。