Безопасность, переносимость и эффективность ТАК-659 у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым миелогенным лейкозом (ОМЛ)

Критерии включения:

1. Участники мужского или женского пола от 18 лет и старше.
2. Должен иметь гистопатологически подтвержденный диагноз первичного или вторичного ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза), как это определено критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Jaffe et al, 2001), для которых не ожидается, что стандартные методы лечения приведут к стойкой ремиссии согласно по клиническому мнению главного исследователя, или кто отказывается от стандартной терапии (фаза 1b и 2).

3. Кроме того, участники второй фазы исследования должны соответствовать следующим требованиям:

   o Должен быть рефрактерным или иметь рецидив после не более чем 2 предшествующих режимов химиотерапии. Повторная индукция по той же схеме или трансплантация стволовых клеток не будет считаться отдельной схемой.

4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1.

5. Участники женского пола, которые:

   • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, или
   • Хирургически стерильны или
   • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе).

   Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (то есть в поствазэктомическом статусе), которые:

   • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе).
6. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано участником в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
7. При отсутствии быстрого прогрессирования заболевания интервал от предшествующего системного противоопухолевого лечения до времени введения TAK-659 должен составлять не менее 2 недель для цитотоксических агентов (кроме гидроксимочевины) или не менее 5 периодов полувыведения для нецитотоксических агентов, и участники должны оправиться от острой токсичности этих методов лечения. Участники, принимающие гидроксимочевину, могут быть включены в исследование и могут продолжать принимать гидроксимочевину в течение первых 28 дней во время участия в этом исследовании.
8. Подходящий венозный доступ для забора крови, необходимого для исследования, включая фармакокинетический (ФК) и фармакодинамический (ФД) отбор проб и поддержку переливания крови.

9. Клинические лабораторные показатели, как указано ниже:

   • Общий билирубин должен быть меньше или равен (<=) 1,5* верхней границы нормы (ВГН).
   • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке должен быть меньше или равен (<=) 2,5*ВГН.
   • Липаза <=1,5*ВГН и амилаза <=1,5*ВГН без клинических симптомов, указывающих на панкреатит или холецистит.
   • Клиренс креатинина больше или равен (>=) 60 миллилитров в минуту (мл/мин) либо по уравнению Кокрофта-Голта, либо по данным сбора мочи (12 или 24 часа).

Критерий исключения:

1. Клинически активный лейкоз центральной нервной системы.
2. Участники женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
3. Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, включая злоупотребление наркотиками или алкоголем, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника или помешать достижению целей исследования.
4. Системное противораковое лечение (включая исследуемые препараты) <=21 дня или <= 5*период их полувыведения до первой дозы исследуемого препарата. (Например, если 5*период полувыведения короче 21 дня, в качестве периода вымывания следует использовать 5*период полувыведения. Однако с момента начала терапии до начала лечения по протоколу должно пройти не менее 10 дней).
5. Стойкая клинически значимая токсичность от предшествующей химиотерапии, которая имеет степень 2 или выше по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) (v4.03).
6. Получение трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней после первой дозы ТАК-659; клинически значимая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая постоянной иммуносупрессивной терапии после ТГСК во время скрининга (разрешено использование топических стероидов при продолжающейся кожной РТПХ).
7. Активная системная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, противогрибковой или противовирусной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Серьезная хирургическая операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и полное выздоровление от каких-либо осложнений хирургического вмешательства.
9. Лучевая терапия менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого лечения или не оправились от острых токсических эффектов лучевой терапии.
10. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется).
11. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В, известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С (тестирование не требуется).
12. Доказательства в настоящее время неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, как указано в протоколе; острый инфаркт миокарда за 6 мес до начала исследования препарата; исходный интервал QT (QTcF) более (>) 450 миллисекунд (мс) (мужчины) или > 475 мс (женщины); или аномалии исходной электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, которые исследователи считают клинически значимыми.
13. Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость ТАК-659, включая трудности с глотанием таблеток; диарея > 1 степени, несмотря на поддерживающую терапию.

14. Использование или потребление любого из следующих веществ:

    • Лекарства или добавки, которые, как известно, являются ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) или сильными ингибиторами или индукторами цитохрома (CY) P3A в пределах 5-кратного периода полувыведения ингибитора (если известна разумная оценка периода полувыведения) или в пределах 7 дней (если разумная оценка периода полувыведения неизвестна) до первой дозы исследуемого препарата. Как правило, использование этих агентов во время исследования не допускается, за исключением лечения НЯ.
    • Лекарства или добавки, которые, как известно, являются сильными ингибиторами механизма CYP3A или сильными индукторами CYP3A и/или индукторами P-gp в течение 7 дней или в течение 5-кратного периода полувыведения ингибитора или индуктора (в зависимости от того, что больше) перед первой дозой исследуемого препарата . Как правило, использование этих агентов во время исследования не допускается, за исключением лечения НЯ.
    • Продукты или напитки, содержащие грейпфрут, в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. Обратите внимание, что во время исследования запрещены продукты и напитки, содержащие грейпфруты.
15. Количество лейкоцитов > 50 000 на микролитр (/мкл); Гидроксимочевину можно использовать для контроля количества циркулирующих лейкозных бластных клеток до включения в исследование и, при необходимости, одновременно с терапией TAK-659 в течение первых 28 дней исследования. Гидроксимочевину можно использовать до максимальной дозы 5 грамм в (г/) день.