Sicurezza, tollerabilità ed efficacia di TAK-659 negli adulti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria (AML)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Deve avere una diagnosi istopatologicamente documentata di AML primaria o secondaria (esclusa la leucemia promielocitica acuta), come definita dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Jaffe et al, 2001), per la quale non si prevede che le terapie standard portino a una remissione duratura secondo al giudizio clinico del ricercatore principale, o che rifiuta le terapie standard (fase 1b e 2).

3. I partecipanti alla fase 2 dello studio devono, inoltre, soddisfare quanto segue:

   o Deve essere refrattario o recidivato dopo non più di 2 precedenti regimi chemioterapici. La re-induzione con lo stesso regime o trapianto di cellule staminali non sarà considerata un regime separato.

4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 1.

5. Partecipanti donne che:

   • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
   • Sono chirurgicamente sterili, o
   • Se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme).

   Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), che:

   • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori per la partner femminile], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme).
6. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
7. In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal precedente trattamento antitumorale sistemico al momento della somministrazione di TAK-659 deve essere di almeno 2 settimane per gli agenti citotossici (diversi dall'idrossiurea) o di almeno 5 emivite per gli agenti non citotossici e i partecipanti devono essersi ripresi dalle tossicità acute di queste terapie. I partecipanti che sono in idrossiurea possono essere inclusi nello studio e possono continuare su idrossiurea per i primi 28 giorni durante la partecipazione a questo studio.
8. Accesso venoso idoneo per il prelievo di sangue richiesto dallo studio, compreso il campionamento farmacocinetico (PK) e farmacodinamico (PD) e il supporto per le trasfusioni di sangue.

9. Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito:

   • La bilirubina totale deve essere inferiore o uguale a (<=) 1,5* il limite superiore della norma (ULN).
   • L'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) sieriche devono essere inferiori o uguali a (<=) 2,5*l'ULN.
   • Lipasi <=1,5*ULN e amilasi <=1,5*ULN senza sintomi clinici suggestivi di pancreatite o colecistite.
   • Clearance della creatinina maggiore o uguale a (>=) 60 millilitri al minuto (mL/min) come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault o basato sulla raccolta delle urine (12 o 24 ore).

Criteri di esclusione:

1. Leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
2. Partecipanti di sesso femminile che allattano e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
3. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica, incluso l'abuso di droghe o alcol che potrebbe, a parere dello sperimentatore, potenzialmente mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante o interferire con gli obiettivi dello studio.
4. Trattamento antitumorale sistemico (compresi gli agenti sperimentali) <= 21 giorni o <= 5* della loro emivita prima della prima dose del trattamento in studio. (Ad esempio, se l'emivita 5* è inferiore a 21 giorni, l'emivita 5* dovrebbe essere utilizzata come periodo di washout. Tuttavia, devono trascorrere almeno 10 giorni dalla terapia precedente all'inizio della terapia del protocollo).
5. Tossicità clinicamente significativa persistente da precedente chemioterapia di Grado 2 o superiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) del National Cancer Institute (v4.03).
6. Ricevimento del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 60 giorni dalla prima dose di TAK-659; malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa che richiede una terapia immunosoppressiva in corso dopo l'HSCT al momento dello screening (è consentito l'uso di steroidi topici per la GVHD cutanea in corso).
7. - Infezione sistemica attiva che richieda terapia antibiotica, antimicotica o antivirale per via endovenosa (IV) o altra grave infezione entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e non si sono ripresi completamente da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico.
9. Radioterapia meno di 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o non essersi ripresi dagli effetti tossici acuti della radioterapia.
10. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto (test non richiesto).
11. Infezione nota positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B, nota o sospetta da epatite C attiva (test non richiesto).
12. Evidenza di condizioni cardiovascolari attualmente non controllate come elencato nel protocollo; infarto miocardico acuto con 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio; intervallo QT basale (QTcF) maggiore di (>) 450 millisecondi (msec) (maschi) o > 475 msec (femmine); o anomalie sull'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) al basale che sono considerate clinicamente significative per sperimentatore.
13. Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura GI che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di TAK-659, inclusa la difficoltà a deglutire le compresse; diarrea > Grado 1 nonostante la terapia di supporto.

14. Uso o consumo di una delle seguenti sostanze:

    • Farmaci o integratori noti per essere inibitori della glicoproteina P (P-gp) o forti inibitori o induttori del citocromo (CY) P3A entro 5 volte l'emivita dell'inibitore (se è nota una ragionevole stima dell'emivita) o entro 7 giorni (se non è nota una ragionevole stima dell'emivita) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. In generale, l'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio, ad eccezione della gestione degli eventi avversi.
    • Farmaci o integratori che sono noti per essere forti inibitori basati sul meccanismo del CYP3A o forti induttori del CYP3A e/o induttori della P-gp entro 7 giorni o entro 5 volte l'emivita dell'inibitore o dell'induttore (a seconda di quale dei due è più lunga) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio . In generale, l'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio, ad eccezione della gestione degli eventi avversi.
    • Alimenti o bevande contenenti pompelmo entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Si noti che durante lo studio non sono consentiti cibi e bevande contenenti pompelmo.
15. Conta dei globuli bianchi > 50.000 per microlitro (/µL); l'idrossiurea può essere utilizzata per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti prima dell'ingresso nello studio e, se necessario, in concomitanza durante il trattamento con TAK-659 durante i primi 28 giorni dello studio. L'idrossiurea può essere utilizzata fino a una dose massima di 5 grammi per (g/) giorno.