Tosedostat s kapecitabinem u pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu

• Studie fáze I bude provedena standardním způsobem deeskalace dávky pro 6 pacientů na kohortu.
• Tosedostat perorálně denně 1. až 21. den každého 21denního cyklu. Úroveň dávky 0 (počáteční dávka) = 120 mg PO denně a Úroveň dávky -1 = 60 mg PO denně. Všech 6 pacientů ve fázi 1 dostalo 120 mg počáteční dávku tosedostatu.
• Kapecitabin 1000 mg/m^2 ústy BID Dny 1-14 každého 21denního cyklu
• Biopsie čerstvé tkáně: Pacienti, kteří mají částečnou odezvu na konci cyklu 2, budou muset podstoupit biopsii, pokud to bude považováno za bezpečné pro pacienta a tkáň je možné získat.

• Xeloda

• Tosedostat (dávka stanovená podle části studie fáze I) denně ústy 1. až 21. den každého 21denního cyklu
• Kapecitabin perorálně BID dny 1-14 každého 21denního cyklu

• Xeloda

Doporučená dávka 2. fáze (RP2D) je definována jako úroveň dávky bezprostředně pod úrovní dávky, při které 2 pacienti z kohorty (2 až 6 pacientů) pociťují toxicitu omezující dávku během prvního cyklu. Pokud u 0 nebo 1 ze 6 pacientů v úrovni dávky 1 dojde během prvního cyklu k DLT, úroveň dávky 1 se bude považovat za RP2D.

DLT jsou následovány dokončením prvního cyklu.

• Možná/pravděpodobně/určitě souvisí se studovanou léčbou v 1. cyklu (cyklus)

  *Neutropenie stupně (Gr) 4 >7 dní, febrilní neutropenie jakéhokoli trvání s teplotou ≥ 38,5 °C, anémie Gr 4 vyžaduje transfuzní terapii více než 2krát za 7 dní, trombocytopenie Gr 4

• Možná/pravděpodobně/určitě související gr. 3/4 nehematologické toxicity, která se vyskytuje v 1. cyklu s následujícími VÝJIMKAMI:

  • Gr 3 nevolnost/zvracení/průjem/anorexie <72 hodin, která se vrátí na Gr 1 před začátkem cyklu 2, Gr 3 syndrom ruka-noha bude považován za DLT pouze u pacientů, kteří podstoupili 1 týden podpůrné léčby bez zlepšení, únava Gr 3, která se vrátí na Gr 1 před začátkem cyklu 2, příznaky podobné chřipce Gr 3 <72 hodin, které se vrátí na Gr 1 před začátkem cyklu 2, Gr 3 artralgie nebo myalgie <72 hodin, které se vrátí do Gr 1 před začátkem cyc 2, Gr 3 draslík/fosfor/hořčík, který je asymptomatický nebo neklinicky významný <72 hodin, Gr 3 hypoalbuminémie

• PFS je definováno jako doba od zahájení léčby do doby progrese nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve.

• Progresivní onemocnění (PD)

  • Cílové léze: Nejméně 20% nárůst součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet ve studii (to zahrnuje základní součet, pokud je ve studii nejmenší). Kromě relativního zvýšení o 20 % musí součet vykazovat také absolutní zvýšení nejméně o 5 mm. (Poznámka: výskyt jedné nebo více nových lézí se také považuje za progresi).
  • Necílové léze: Objevení se jedné nebo více nových lézí a/nebo jednoznačná progrese existujících necílových lézí. Jednoznačná progrese by za normálních okolností neměla převýšit stav cílové léze. Musí reprezentovat celkovou změnu stavu onemocnění, nikoli jedno zvýšení léze.

• ORR = úplná odpověď + částečná odpověď

• Cílové léze

  • Complete Response (CR): Zmizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.
  • Částečná odezva (PR): Minimálně 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry.
• Necílové léze *Kompletní odpověď (CR): Zmizení všech necílových lézí a normalizace hladiny nádorových markerů. Všechny lymfatické uzliny musí být nepatologické velikosti (<10 mm krátká osa).

- progresivní onemocnění (PD)

• Cílové léze: Nejméně 20% nárůst součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference bere nejmenší součet ve studii (to zahrnuje základní součet, pokud je ve studii nejmenší). Kromě relativního zvýšení o 20 % musí součet vykazovat také absolutní zvýšení nejméně o 5 mm. (Poznámka: výskyt jedné nebo více nových lézí se také považuje za progresi).
• Necílové léze: Objevení se jedné nebo více nových lézí a/nebo jednoznačná progrese existujících necílových lézí. Jednoznačná progrese by za normálních okolností neměla převýšit stav cílové léze. Musí reprezentovat celkovou změnu stavu onemocnění, nikoli jedno zvýšení léze

• CA19-9 je nádorový marker, který se používá při léčbě rakoviny pankreatu. Rostoucí hladiny CA19-9 mohou znamenat, že nádor roste a klesající hladiny CA19-9 mohou znamenat, že se nádor zmenšuje nebo množství rakoviny v těle klesá
• Odpověď CA19-9 znamená, že nádorový marker poklesl nad výchozí (před zahájením léčby) hladiny