Tosedostato com Capecitabina em Pacientes com Adenocarcinoma Pancreático Metastático

• O estudo de fase I será conduzido da maneira padrão de redução de dose de 6 pacientes por coorte.
• Tosedostat por via oral diariamente Dias 1-21 de cada ciclo de 21 dias. Nível de Dose 0 (dose inicial) = 120 mg PO diariamente e Nível de Dose -1 = 60 mg PO diariamente. Todos os 6 pacientes na Fase 1 receberam uma dose inicial de 120 mg de tosedostato.
• Capecitabina 1000 mg/m^2 por via oral BID Dias 1-14 de cada ciclo de 21 dias
• Biópsia de tecido fresco: Os pacientes que tiverem uma resposta parcial no final do ciclo 2 serão submetidos a uma biópsia se for considerado seguro para o paciente e for possível obter tecido.

• Xeloda

• Tosedostat (dose determinada pela fase I do estudo) por via oral diariamente Dias 1-21 de cada ciclo de 21 dias
• Capecitabina por via oral BID Dias 1-14 de cada ciclo de 21 dias

• Xeloda

A dose recomendada da fase 2 (RP2D) é definida como o nível de dose imediatamente abaixo do nível de dose no qual 2 pacientes de uma coorte (de 2 a 6 pacientes) apresentam toxicidade limitante da dose durante o primeiro ciclo. Se 0 ou 1 de 6 pacientes no Nível de Dose 1 experimentarem DLT durante o primeiro ciclo, o Nível de Dose 1 será considerado o RP2D.

DLTs são seguidos até a conclusão do primeiro ciclo.

• Possivelmente/provavelmente/definitivamente relacionado ao tratamento do estudo no 1º ciclo (ciclo)

  *Nutropenia Grau (Gr) 4 >7 dias, Neutropenia febril de qualquer duração com temperatura ≥ 38,5 °C, Anemia Gr 4 requer terapia de transfusão em mais de 2 ocasiões em 7 dias, Trombocitopenia Gr 4

• Possivelmente/provavelmente/definitivamente relacionado gr. 3/4 toxicidade não hematológica que ocorre no 1º ciclo com as seguintes EXCEÇÕES:

  • Náuseas/vômitos/diarréia/anorexia Gr 3 <72 horas que retornam ao Gr 1 antes do início do ciclo 2, a síndrome mão-pé Gr 3 só será considerada DLT para pacientes que receberam 1 semana de tratamento de suporte sem melhora, Gr 3 fadiga que retorna ao Gr 1 antes do início do ciclo 2, Gr 3 sintomas gripais <72 horas que retornam ao Gr 1 antes do início do ciclo 2, Gr 3 artralgia ou mialgias <72 horas que retornam ao Gr 1 antes do início do ciclo 2, Gr 3 potássio/fósforo/magnésio assintomático ou de significado não clínico <72 horas, Gr 3 hipoalbuminemia

• PFS é definido como a duração do tempo desde o início do tratamento até o momento da progressão ou morte, o que ocorrer primeiro.

• Doença progressiva (DP)

  • Lesões-alvo: Aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progressão).
  • Lesões não-alvo: Aparecimento de uma ou mais novas lesões e/ou progressão inequívoca de lesões não-alvo existentes. A progressão inequívoca normalmente não deve superar o status da lesão-alvo. Deve ser representativo da mudança geral do estado da doença, não de um único aumento de lesão.

• ORR = resposta completa + resposta parcial

• Lesões-alvo

  • Resposta Completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.
  • Resposta Parcial (RP): Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base.
• Lesões não-alvo *Resposta Completa (CR): Desaparecimento de todas as lesões não-alvo e normalização do nível do marcador tumoral. Todos os gânglios linfáticos devem ser de tamanho não patológico (<10 mm eixo curto).

-Doença progressiva (DP)

• Lesões-alvo: Aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progressão).
• Lesões não-alvo: Aparecimento de uma ou mais novas lesões e/ou progressão inequívoca de lesões não-alvo existentes. A progressão inequívoca normalmente não deve superar o status da lesão-alvo. Deve ser representativo da mudança geral do estado da doença, não de um único aumento de lesão

• O CA19-9 é um marcador tumoral usado no tratamento do câncer pancreático. O aumento dos níveis de CA19-9 pode significar que o tumor está crescendo e a diminuição dos níveis de CA19-9 pode significar que o tumor está diminuindo ou a quantidade de câncer no corpo está diminuindo
• Uma resposta CA19-9 significa que o marcador tumoral diminuiu em relação aos níveis basais (antes do início do tratamento)