Tosedostat con capecitabina in pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico

• Lo studio di fase I sarà condotto secondo la modalità di riduzione della dose standard di 6 pazienti per coorte.
• Tosedostat per bocca tutti i giorni Giorni 1-21 di ciascun ciclo di 21 giorni. Livello di dose 0 (dose iniziale) = 120 mg PO al giorno e Livello di dose -1 = 60 mg PO al giorno. Tutti i 6 pazienti della Fase 1 hanno ricevuto una dose iniziale di 120 mg di tosedostat.
• Capecitabina 1000 mg/m^2 per via orale BID Giorni 1-14 di ciascun ciclo di 21 giorni
• Biopsia di tessuto fresco: i pazienti che hanno una risposta parziale alla fine del ciclo 2 dovranno sottoporsi a biopsia se ritenuto sicuro per il paziente e il tessuto è fattibile da ottenere.

• Xeloda

• Tosedostat (dose determinata dalla parte dello studio di Fase I) per bocca tutti i giorni Giorni 1-21 di ciascun ciclo di 21 giorni
• Capecitabina per via orale BID Giorni 1-14 di ciascun ciclo di 21 giorni

• Xeloda

La dose raccomandata di fase 2 (RP2D) è definita come il livello di dose immediatamente inferiore al livello di dose al quale 2 pazienti di una coorte (da 2 a 6 pazienti) manifestano tossicità dose-limitante durante il primo ciclo. Se 0 o 1 paziente su 6 nel livello di dose 1 manifesta DLT durante il primo ciclo, si presume che il livello di dose 1 sia il RP2D.

I DLT sono seguiti fino al completamento del primo ciclo.

• Possibilmente/probabilmente/sicuramente correlato al trattamento in studio nel 1° ciclo (cyc)

  * Neutropenia di grado (Gr) 4 >7 giorni, neutropenia febbrile di qualsiasi durata con temperatura ≥ 38,5 °C, anemia Gr 4 che richiede terapia trasfusionale in più di 2 occasioni in 7 giorni, trombocitopenia Gr 4

• Possibilmente/probabilmente/sicuramente imparentato gr. 3/4 tossicità non ematologica che si verifica al 1° ciclo con le seguenti ECCEZIONI:

  • Nausea/vomito/diarrea/anoressia Gr 3 <72 ore che ritornano a Gr 1 prima dell'inizio del ciclo 2, la sindrome mano-piede Gr 3 sarà considerata una DLT solo per i pazienti che hanno ricevuto 1 settimana di terapia di supporto senza miglioramento, affaticamento Gr 3 che ritorna a Gr 1 prima dell'inizio del ciclo 2, sintomi simil-influenzali Gr 3 <72 ore che ritornano a Gr 1 prima dell'inizio del ciclo 2, artralgia o mialgia Gr 3 <72 ore che ritornano a Gr 1 prima dell'inizio del ciclo 2, Gr 3 potassio/fosforo/magnesio che è asintomatico o di significato non clinico <72 ore, Gr 3 ipoalbuminemia

• La PFS è definita come il periodo di tempo dall'inizio del trattamento al momento della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

• Malattia progressiva (PD)

  • Lesioni bersaglio: almeno un aumento del 20% nella somma dei diametri delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma più piccola nello studio (questo include la somma di riferimento se questa è la più piccola nello studio). Oltre all'incremento relativo del 20%, la somma deve dimostrare anche un incremento assoluto di almeno 5 mm. (Nota: è considerata progressione anche la comparsa di una o più nuove lesioni).
  • Lesioni non bersaglio: comparsa di una o più nuove lesioni e/o progressione inequivocabile di lesioni esistenti non bersaglio. La progressione inequivocabile non dovrebbe normalmente prevalere sullo stato della lesione target. Deve essere rappresentativo del cambiamento generale dello stato della malattia, non di un singolo aumento della lesione.

• ORR = risposta completa + risposta parziale

• Lesioni bersaglio

  • Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni bersaglio. Eventuali linfonodi patologici (bersaglio o non bersaglio) devono presentare una riduzione in asse corto a <10 mm.
  • Risposta parziale (PR): riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma dei diametri basali.
• Lesioni non target *Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni non target e normalizzazione del livello del marker tumorale. Tutti i linfonodi devono essere di dimensioni non patologiche (asse corto <10 mm).

-Malattia progressiva (PD)

• Lesioni bersaglio: almeno un aumento del 20% nella somma dei diametri delle lesioni bersaglio, prendendo come riferimento la somma più piccola nello studio (questo include la somma di riferimento se questa è la più piccola nello studio). Oltre all'incremento relativo del 20%, la somma deve dimostrare anche un incremento assoluto di almeno 5 mm. (Nota: è considerata progressione anche la comparsa di una o più nuove lesioni).
• Lesioni non bersaglio: comparsa di una o più nuove lesioni e/o progressione inequivocabile di lesioni esistenti non bersaglio. La progressione inequivocabile non dovrebbe normalmente prevalere sullo stato della lesione target. Deve essere rappresentativo del cambiamento generale dello stato della malattia, non di un singolo aumento della lesione

• CA19-9 è un marcatore tumorale utilizzato nella gestione del cancro al pancreas. L'aumento dei livelli di CA19-9 può significare che il tumore sta crescendo e la diminuzione dei livelli di CA19-9 può significare che il tumore si sta riducendo o la quantità di cancro nel corpo sta diminuendo
• Una risposta CA19-9 significa che il marcatore tumorale è diminuito rispetto ai livelli basali (prima dell'inizio del trattamento).