Kolektomie u pacientů s asymptomatickou a neresekabilní rakovinou tlustého střeva stadia IV (CLIMAT)

V době diagnózy má 20–25 % pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC) synchronní jaterní metastázy (SLM) a u většiny pacientů (80–90 %) jsou jaterní metastázy nevhodné pro kurativní chirurgickou léčbu. Zda je resekce primárního tumoru (PT) následovaná chemoterapií nebo okamžitá chemoterapie bez resekce PT nejlepší terapeutickou možností u pacientů s asymptomatickým karcinomem tlustého střeva a neresekabilním SLM, je stále kontroverzní. Nebyla provedena žádná randomizovaná studie, která by na tuto otázku odpověděla.

Historicky chirurgové obhajovali resekci PT, aby se vyhnuli potenciálním komplikacím intaktního PT (krvácení, obstrukce, perforace). Během posledního desetiletí se však pro léčbu pacientů s metastatickým CRC stalo dostupným několik vysoce účinných systémových látek. Tyto látky zvýšily střední dobu přežití pacientů s neresekabilním metastatickým onemocněním z 9 na 12 měsíců se samotným 5FU na 30-35 měsíců s přidáním moderních cytotoxických a cílených látek. Moderní přípravky také prokázaly zvýšenou aktivitu na PT a byly spojeny s nízkou mírou komplikací souvisejících s PT během léčby u původně asymptomatických pacientů.

Dopad strategie na přežití nebyl nikdy řádně posouzen. Všechny publikované studie jsou nerandomizovaného designu, jednocentrové a ve většině z nich retrospektivní. Kromě toho je v těchto studiích uvedeno málo údajů o použití systémové terapie, což ztěžuje posouzení relativního příspěvku resekce k výsledku. Navíc u pacientů s rozsáhlým onemocněním nebo špatným výkonnostním stavem byla pravděpodobnější, že jim bude nabídnuta chemoterapie spíše než chirurgický zákrok, což vnáší zaujatost vůči vyloučeným. Navzdory těmto omezením resekce PT při počáteční léčbě těchto pacientů s metastatickým CRC s neresekabilním SLM souvisela s prodlouženým přežitím při multivariační analýze ve většině těchto sérií. Zlepšení přežití po resekci PT lze přičíst potenciální roli PT při poskytování angiogenního prosperujícího prostředí pro metastatický růst nádoru v jaterním parenchymu sousedícím s SLM.

Tato studie je multicentrická randomizovaná studie fáze III navržená tak, aby zhodnotila, zda se zlepšilo celkové přežití a kvalita života u pacientů s asymptomatickým neresekovatelným metastatickým karcinomem tlustého střeva léčených chirurgickým zákrokem s následnou chemoterapií oproti samotné chemoterapii.

Pacienti (výkonnostní stav ECOG 0-1) s asymptomatickým karcinomem tlustého střeva (>15 cm od análního okraje) a pouze neresekovatelným metastatickým onemocněním jater na úvodním abdominálním CT/MRI skenu budou randomizováni buď ke kolektomii s následnou chemoterapií, nebo k chemoterapii bez resekce PT. Systémová chemoterapie s cílenou terapií nebo bez ní bude ponechána na uvážení zkoušejících podle standardních místních zvyklostí. Primárním cílovým parametrem studie je celkové přežití > 2 roky. Sekundárními cílovými parametry jsou: kvalita života (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), bezpečnost léčby (pooperační morbidita, komplikace související s neresekovaným PT, toxicita chemoterapie), přežití bez progrese a doba do metastatické progrese, radiologická odpověď na chemoterapii (kritéria RECIST v1.1) a kurativní (R0) rychlost resekce metastáz.

Ve skupině s kolektomií se očekává 15% zlepšení celkového přežití po 2 letech (HR=0,65, s nárůstem ze 40 % na 55 %). Při použití oboustranné hladiny α 5 % je k detekci tohoto rozdílu zapotřebí 180 událostí s mocninou 80 % (β=0,20).

Vezmeme-li v úvahu očekávaný přírůstek 15 pacientů za měsíc během 19 měsíců, minimální dobu sledování 28 měsíců a 5% míru ztrát ve sledování, bude zahrnuto 278 pacientů. Konečná analýza všech sledovaných parametrů bude provedena 28 měsíců po posledním zařazení. Celková délka studia bude přibližně 4 roky.

Bude provedena translační studie s cílem vyhodnotit patentovaný test změněné DNA v séru (AP-HP, 31. ledna 2008 pod číslem 08/00543), který jsme vyvinuli pro diagnostiku rakoviny tlustého střeva, jako prognostický marker a nástroj odpovědi na léčbu.

Bude provedena radiologická studie k identifikaci změn angiogeneze uvnitř nebo kolem jaterních metastáz po resekci PT. Kromě morfologických sekvencí umožňujících použití RECIST1.1, Sekvence DCE a DWI budou provedeny za účelem výpočtu hodnoty ADC léze a také Ktrans, Kep, PS, které popisují celularitu a perfuzi lézí.

Na závěr MRI vyšetření bude navrženo volitelné ultrazvukové vyšetření pomocí SWE ke studiu tuhosti jaterních metastáz.