Kolektomi hos patienter med asymtomatisk och ooperbar tjocktarmscancer i stadium IV (CLIMAT)

Vid diagnostillfället uppvisar 20-25% av patienterna med kolorektal cancer (CRC) synkrona levermetastaser (SLM) och hos majoriteten av patienterna (80-90%) är levermetastaser olämpliga för kurativ kirurgisk behandling. Huruvida antingen primärtumörresektion (PT) följt av kemoterapi eller omedelbar kemoterapi utan PT-resektion är det bästa terapeutiska alternativet hos patienter med asymtomatisk tjocktarmscancer och icke-opererbar SLM är fortfarande kontroversiellt. Ingen randomiserad studie har genomförts för att svara på denna fråga.

Historiskt har kirurger förespråkat resektion av PT för att undvika potentiella komplikationer av den intakta PT (blödning, obstruktion, perforering). Men under det senaste decenniet har flera mycket aktiva systemiska medel blivit tillgängliga för behandling av patienter med metastaserande CRC. Dessa medel har ökat medianöverlevnadslängden för patienter med inoperabel metastaserande sjukdom från 9 till 12 månader med enbart 5FU, till 30-35 månader med tillägg av moderna cytotoxiska och målinriktade medel. Moderna medel har också visat ökad aktivitet på PT också, och har associerats med låga frekvenser av PT-relaterade komplikationer under behandling hos initialt asymtomatiska patienter.

Strategins inverkan på överlevnad har aldrig utvärderats ordentligt. Alla publicerade studier är av icke-randomiserad design, singelcenter och retrospektiva i de flesta av dem. Dessutom presenteras få data om användningen av systemisk terapi i dessa studier, vilket gör det svårt att bedöma resektionens relativa bidrag till resultatet. Dessutom var patienter med omfattande sjukdom eller dålig prestationsstatus mer benägna att erbjudas kemoterapi snarare än operation, vilket introducerade en partiskhet hos de avsatta. Trots dessa begränsningar var PT-resektion vid initial hantering av dessa metastaserande CRC-patienter med icke-opererbar SLM relaterad till förlängd överlevnad på multivariat analys i majoriteten av dessa serier. Förbättringen i överlevnad efter PT-resektion kan tillskrivas den potentiella rollen för PT att tillhandahålla en angiogen välmående miljö för metastaserande tumörtillväxt i leverparenkymet intill SLM.

Den föreliggande studien är en randomiserad multicenter-fas III-studie utformad för att bedöma huruvida den totala överlevnaden och livskvaliteten förbättras hos patienter med asymtomatisk ooperbar metastaserad tjocktarmscancer som behandlas med kirurgi följt av kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi.

Patienter (ECOG 0-1 prestationsstatus) med asymtomatisk tjocktarmscancer (>15 cm från analmarginalen) och enbart metastaserad leversjukdom vid initial CT/MRT-undersökning kommer att randomiseras till antingen kolektomi följt av kemoterapi eller kemoterapi utan resektion av PT. Systemisk kemoterapi med eller utan målinriktad terapi kommer att överlåtas till utredarnas gottfinnande enligt lokala standardpraxis. Studiens primära effektmått är total överlevnad i >2 år. De sekundära effektmåtten är: livskvalitet (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), behandlingssäkerhet (postoperativ sjuklighet, komplikationer relaterade till den icke-resekerade PT, kemoterapitoxicitet), progressionsfri överlevnad och tid till metastaserande progression, radiologiskt svar på kemoterapi (RECIST v1.1 kriterier), och den kurativa (R0) resektionsfrekvensen av metastaser.

En 15 % förbättring av den totala överlevnaden efter 2 år förväntas i kolektomigruppen (HR=0,65, med en ökning från 40 % till 55 %). Med en dubbelsidig α-nivå på 5 % krävs 180 händelser för att upptäcka denna skillnad med en styrka på 80 % (β=0,20).

Med hänsyn till den förväntade ackumuleringen av 15 patienter per månad under 19 månader, en minsta uppföljning på 28 månader och en andel på 5 % förlorade till uppföljning, kommer 278 patienter att inkluderas. Den slutliga analysen av alla effektmått kommer att utföras 28 månader efter den senaste inkluderingen. Den totala studietiden kommer att vara cirka 4 år.

En translationsstudie kommer att genomföras för att utvärdera det serumförändrade DNA-patenterade testet (AP-HP, 31 januari 2008 under nr 08/00543) som vi utvecklat för diagnostik av tjocktarmscancer, som en prognostisk markör och ett behandlingssvarsverktyg.

En radiologisk studie kommer att genomföras för att identifiera angiogenesförändringarna inom eller runt levermetastaser efter resektion av PT. Förutom de morfologiska sekvenserna som tillåter användningen av RECIST1.1, DCE- och DWI-sekvenser kommer att utföras för att beräkna ADC-värdet för lesionen samt Ktrans, Kep, PS som beskriver cellularitet och perfusion av lesionerna.

En valfri ultraljudsundersökning med SWE för att studera levermetastasernas stelhet kommer att föreslås i slutet av MRT-undersökningen.