Колэктомия у пациентов с бессимптомным и нерезектабельным раком толстой кишки IV стадии (CLIMAT)

На момент постановки диагноза у 20-25% больных колоректальным раком (КРР) обнаруживают синхронные метастазы в печень (СЛМ), и у большинства больных (80-90%) метастазы в печень не подходят для радикального хирургического лечения. Является ли резекция первичной опухоли (ПТ) с последующей химиотерапией или немедленная химиотерапия без резекции ПТ лучшим терапевтическим вариантом для пациентов с бессимптомным раком толстой кишки и нерезектабельным ВПМ, все еще остается спорным. Для ответа на этот вопрос не проводилось рандомизированных испытаний.

Исторически сложилось так, что хирурги выступали за резекцию ПТ, чтобы избежать возможных осложнений интактного ПТ (кровотечение, обструкция, перфорация). Однако за последнее десятилетие для лечения пациентов с метастатическим КРР стали доступны несколько высокоактивных системных препаратов. Эти агенты увеличили медианную продолжительность жизни пациентов с нерезектабельным метастатическим заболеванием с 9-12 месяцев при использовании только 5FU до 30-35 месяцев при добавлении современных цитотоксических и таргетных агентов. Современные агенты также продемонстрировали повышенную активность в отношении PT и были связаны с низкой частотой осложнений, связанных с PT, во время лечения у первоначально бессимптомных пациентов.

Влияние стратегии на выживание никогда не оценивалось должным образом. Все опубликованные исследования имеют нерандомизированный дизайн, одноцентровые и в большинстве своем ретроспективные. Более того, в этих исследованиях представлено мало данных об использовании системной терапии, что затрудняет оценку относительного вклада резекции в исход. Кроме того, пациентам с обширным заболеванием или плохим состоянием здоровья с большей вероятностью предлагали химиотерапию, а не хирургическое вмешательство, что приводило к предвзятости в отношении исключенных. Несмотря на эти ограничения, резекция PT при начальном лечении этих пациентов с метастатическим CRC с нерезектабельным SLM была связана с длительной выживаемостью при многофакторном анализе в большинстве этих серий. Улучшение выживаемости после резекции ПТ может быть связано с потенциальной ролью ПТ в обеспечении благоприятной ангиогенной среды для роста метастатической опухоли в паренхиме печени, прилегающей к ВПМ.

Настоящее исследование представляет собой многоцентровое рандомизированное исследование фазы III, предназначенное для оценки того, улучшаются ли общая выживаемость и качество жизни у пациентов с бессимптомным нерезектабельным метастатическим раком толстой кишки, получавших хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией, по сравнению с только химиотерапией.

Пациенты (состояние работоспособности ECOG 0-1) с бессимптомным раком толстой кишки (> 15 см от анального края) и нерезектабельным метастатическим заболеванием только в печени при начальной КТ/МРТ брюшной полости будут рандомизированы для либо колэктомии с последующей химиотерапией, либо химиотерапии без резекции толстой кишки. ПТ. Системная химиотерапия с таргетной терапией или без нее будет оставлена ​​на усмотрение исследователей в соответствии со стандартной местной практикой. Первичной конечной точкой исследования является общая выживаемость в течение >2 лет. Вторичными конечными точками являются: качество жизни (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), безопасность лечения (послеоперационная заболеваемость, осложнения, связанные с нерезецированной ПТ, токсичность химиотерапии), выживаемость без прогрессирования и время до метастатического прогрессирования, радиологический ответ на химиотерапию. (критерии RECIST v1.1) и скорость радикальной (R0) резекции метастазов.

Ожидается улучшение общей выживаемости через 2 года на 15% в группе колэктомии (ОР = 0,65, с ростом с 40% до 55%). При двустороннем уровне α 5% требуется 180 событий для обнаружения этой разницы с мощностью 80% (β=0,20).

Принимая во внимание ожидаемое поступление 15 пациентов в месяц в течение 19 месяцев, минимальный период наблюдения 28 месяцев и 5% процент выбывших из-под наблюдения, будет включено 278 пациентов. Окончательный анализ всех конечных точек будет проведен через 28 месяцев после последнего включения. Общая продолжительность обучения составит около 4 лет.

Будет проведено трансляционное исследование для оценки запатентованного теста измененной ДНК в сыворотке (AP-HP, 31 января 2008 г., № 08/00543), который мы разработали для диагностики рака толстой кишки, в качестве прогностического маркера и инструмента ответа на лечение.

Рентгенологическое исследование будет проведено для выявления изменений ангиогенеза внутри или вокруг метастазов в печени после резекции ПТ. В дополнение к морфологическим последовательностям, позволяющим использовать RECIST1.1, Последовательности DCE и DWI будут выполняться для расчета значения ADC поражения, а также Ktrans, Kep, PS, которые описывают клеточность и перфузию поражений.

Дополнительное ультразвуковое исследование с использованием SWE для изучения жесткости метастазов в печени будет предложено в конце МРТ-исследования.