Colectomie bij patiënten met asymptomatische en inoperabele stadium IV colonkanker (CLIMAT)

Op het moment van diagnose vertoont 20-25% van de patiënten met colorectaalcarcinoom (CRC) synchrone levermetastasen (SLM) en bij de meerderheid van de patiënten (80-90%) zijn levermetastasen niet geschikt voor curatieve chirurgische behandeling. Of primaire tumorresectie gevolgd door chemotherapie of onmiddellijke chemotherapie zonder PT-resectie de beste therapeutische optie is bij patiënten met asymptomatische colonkanker en inoperabele SLM, is nog steeds controversieel. Er is geen gerandomiseerde studie uitgevoerd om deze vraag te beantwoorden.

Historisch gezien hebben chirurgen resectie van de PT gepleit om mogelijke complicaties van de intacte PT (bloeding, obstructie, perforatie) te voorkomen. Gedurende het afgelopen decennium zijn er echter verschillende zeer actieve systemische middelen beschikbaar gekomen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd CRC. Deze middelen hebben de mediane overlevingsduur van patiënten met inoperabele metastatische ziekte verlengd van 9 tot 12 maanden met 5FU alleen, tot 30-35 maanden met de toevoeging van moderne cytotoxische en doelgerichte middelen. Moderne middelen hebben ook een verhoogde activiteit op de PT aangetoond en zijn in verband gebracht met lage percentages PT-gerelateerde complicaties tijdens de behandeling bij aanvankelijk asymptomatische patiënten.

De impact van de strategie op de overleving is nooit goed ingeschat. Alle gepubliceerde onderzoeken zijn van niet-gerandomiseerde opzet, single center en in de meeste gevallen retrospectief. Bovendien worden in deze onderzoeken weinig gegevens over het gebruik van systemische therapie gepresenteerd, waardoor het moeilijk is om de relatieve bijdrage van resectie aan de uitkomst te beoordelen. Bovendien hadden patiënten met een uitgebreide ziekte of een slechte prestatiestatus meer kans om chemotherapie aangeboden te krijgen in plaats van een operatie, waardoor een vooroordeel bij de verdrijving werd geïntroduceerd. Ondanks deze beperkingen was PT-resectie bij initiële behandeling van deze gemetastaseerde CRC-patiënten met inoperabele SLM gerelateerd aan verlengde overleving bij multivariate analyse in de meeste van deze series. De verbetering in overleving na PT-resectie kan worden toegeschreven aan de potentiële rol van de PT om een ​​angiogene welvarende omgeving te bieden voor metastatische tumorgroei in het leverparenchym grenzend aan de SLM.

De huidige studie is een gerandomiseerde fase III-studie in meerdere centra die is ontworpen om te beoordelen of de algehele overleving en kwaliteit van leven zijn verbeterd bij patiënten met asymptomatische, niet-reseceerbare, gemetastaseerde darmkanker die worden behandeld met een operatie gevolgd door chemotherapie versus alleen chemotherapie.

Patiënten (ECOG 0-1 performance status) met asymptomatische colonkanker (>15 cm van de anale marge) en niet-reseceerbare levermetastasen op de initiële abdominale CT/MRI-scan zullen worden gerandomiseerd naar ofwel colectomie gevolgd door chemotherapie, of chemotherapie zonder resectie van de PT. Systemische chemotherapie met of zonder gerichte therapie wordt overgelaten aan het oordeel van de onderzoekers volgens de lokale standaardpraktijken. Het primaire eindpunt van de studie is de algehele overleving gedurende >2 jaar. De secundaire eindpunten zijn: kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), behandelingsveiligheid (postoperatieve morbiditeit, complicaties gerelateerd aan de niet-gereseceerde PT, chemotherapietoxiciteit), progressievrije overleving en tijd tot metastatische progressie, radiologische respons op chemotherapie (RECIST v1.1-criteria) en het curatieve (R0) resectiepercentage van metastasen.

Een verbetering van 15% van de algehele overleving na 2 jaar wordt verwacht in de colectomiegroep (HR=0,65; met een stijging van 40% naar 55%). Met een tweezijdig α-niveau van 5% zijn 180 gebeurtenissen nodig om dit verschil te detecteren met een vermogen van 80% (β=0,20).

Rekening houdend met de verwachte toename van 15 patiënten per maand gedurende 19 maanden, een minimale follow-up van 28 maanden en een percentage van 5% lost to follow-up, zullen 278 patiënten worden geïncludeerd. De definitieve analyse van alle eindpunten zal 28 maanden na de laatste opname worden uitgevoerd. De totale duur van de studie zal ongeveer 4 jaar zijn.

Er zal een translationele studie worden uitgevoerd om de gepatenteerde serum-veranderde DNA-test (AP-HP, 31 januari 2008 onder nr. 08/00543) die we hebben ontwikkeld voor de diagnose van darmkanker, te evalueren als een prognostische marker en een instrument om op de behandeling te reageren.

Een radiologisch onderzoek zal worden uitgevoerd om de angiogenese-veranderingen in of rond levermetastasen na resectie van de PT te identificeren. Naast de morfologische sequenties die het gebruik van RECIST1.1 mogelijk maken, DCE- en DWI-sequenties zullen worden uitgevoerd om de ADC-waarde van de laesie te berekenen, evenals de Ktrans, Kep, PS die de cellulariteit en perfusie van de laesies beschrijven.

Aan het einde van het MRI-onderzoek wordt optioneel een echografisch onderzoek met SWE voorgesteld om de stijfheid van de levermetastasen te bestuderen.