Kolektomia u pacjentów z bezobjawowym i nieoperacyjnym rakiem jelita grubego w IV stopniu zaawansowania (CLIMAT)

W chwili rozpoznania u 20-25% chorych na raka jelita grubego (RJG) występują synchroniczne przerzuty do wątroby (SLM), a u większości chorych (80-90%) przerzuty do wątroby nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego. To, czy resekcja guza pierwotnego (PT), po której następuje chemioterapia, czy też natychmiastowa chemioterapia bez resekcji PT, jest najlepszą opcją terapeutyczną u pacjentów z bezobjawowym rakiem okrężnicy i nieresekcyjnym SLM, wciąż budzi kontrowersje. Nie przeprowadzono żadnego badania z randomizacją, aby odpowiedzieć na to pytanie.

W przeszłości chirurdzy opowiadali się za resekcją PT, aby uniknąć potencjalnych powikłań nienaruszonego PT (krwawienie, niedrożność, perforacja). Jednak w ciągu ostatniej dekady dostępnych stało się kilka wysoce aktywnych środków ogólnoustrojowych do leczenia pacjentów z przerzutowym CRC. Środki te zwiększyły medianę czasu przeżycia pacjentów z nieoperacyjną chorobą przerzutową z 9 do 12 miesięcy przy samym 5FU do 30-35 miesięcy po dodaniu nowoczesnych środków cytotoksycznych i celowanych. Nowoczesne środki również wykazały zwiększoną aktywność w PT i były związane z niskim odsetkiem powikłań związanych z PT podczas leczenia pacjentów początkowo bezobjawowych.

Wpływ strategii na przetrwanie nigdy nie został właściwie oceniony. Wszystkie opublikowane badania są nierandomizowane, jednoośrodkowe i w większości retrospektywne. Ponadto w badaniach tych przedstawiono niewiele danych dotyczących stosowania terapii systemowej, co utrudnia ocenę względnego wpływu resekcji na wynik leczenia. Ponadto pacjentom z rozległą chorobą lub złym stanem sprawności częściej proponowano chemioterapię niż operację, wprowadzając w ten sposób błąd przy usuwaniu. Pomimo tych ograniczeń, resekcja PT podczas początkowego leczenia tych pacjentów z przerzutowym CRC z nieoperacyjnym SLM była związana z przedłużonym przeżyciem w analizie wieloczynnikowej w większości tych serii. Poprawę przeżycia po resekcji PT można przypisać potencjalnej roli PT w zapewnieniu sprzyjającego angiogennemu środowisku dla wzrostu guza przerzutowego w miąższu wątroby przylegającym do SLM.

Niniejsze badanie jest wieloośrodkowym randomizowanym badaniem III fazy, którego celem jest ocena, czy całkowite przeżycie i jakość życia uległy poprawie u pacjentów z bezobjawowym nieoperacyjnym rakiem okrężnicy z przerzutami, leczonych chirurgicznie, a następnie chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią.

Pacjenci (stan sprawności 0-1 wg ECOG) z bezobjawowym rakiem okrężnicy (>15 cm od brzegu odbytu) i nieoperacyjnym przerzutem wyłącznie do wątroby na wstępnym badaniu CT/MRI jamy brzusznej zostaną losowo przydzieleni do grupy, w której wykonano kolektomię, a następnie chemioterapię lub chemioterapię bez resekcji jelita grubego. PT. Chemioterapia ogólnoustrojowa z terapią celowaną lub bez niej zostanie pozostawiona do uznania badaczy zgodnie ze standardowymi lokalnymi praktykami. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest przeżycie całkowite >2 lata. Drugorzędowymi punktami końcowymi są: jakość życia (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), bezpieczeństwo leczenia (zachorowalność pooperacyjna, powikłania związane z nieresekcją PT, toksyczność chemioterapii), przeżycie bez progresji choroby i czas do progresji przerzutów, odpowiedź radiologiczna na chemioterapię (kryteria RECIST v1.1) oraz odsetek resekcji przerzutów powodujących wyleczenie (R0).

Oczekuje się 15% poprawy przeżycia całkowitego po 2 latach w grupie po kolektomii (HR=0,65, ze wzrostem z 40% do 55%). Stosując dwustronny poziom α równy 5%, potrzeba 180 zdarzeń, aby wykryć tę różnicę z mocą 80% (β=0,20).

Biorąc pod uwagę spodziewany przyrost 15 pacjentów miesięcznie w ciągu 19 miesięcy, minimalny okres obserwacji wynoszący 28 miesięcy i 5% odsetek utraconych pacjentów na okres obserwacji, uwzględnionych zostanie 278 pacjentów. Ostateczna analiza wszystkich punktów końcowych zostanie przeprowadzona 28 miesięcy po ostatnim włączeniu. Całkowity czas trwania badania wyniesie około 4 lat.

Przeprowadzone zostanie badanie translacyjne w celu oceny opatentowanego testu DNA zmienionego w surowicy (AP-HP, 31 stycznia 2008 r. pod nr 08/00543), który opracowaliśmy do diagnozowania raka okrężnicy, jako markera prognostycznego i narzędzia odpowiedzi na leczenie.

Zostanie przeprowadzone badanie radiologiczne w celu identyfikacji zmian angiogenezy w obrębie lub wokół przerzutów do wątroby po resekcji PT. Oprócz sekwencji morfologicznych pozwalających na użycie RECIST1.1, Sekwencje DCE i DWI zostaną wykonane w celu obliczenia wartości ADC zmiany, jak również Ktrans, Kep, PS, które opisują komórkowość i perfuzję zmian.

Na zakończenie badania MRI zaproponowane zostanie opcjonalne badanie ultrasonograficzne z użyciem SWE w celu zbadania sztywności przerzutów do wątroby.