Kolektomi hos patienter med asymptomatisk og ikke-operabel stadium IV tyktarmskræft (CLIMAT)

På diagnosetidspunktet viser 20-25 % af patienterne med kolorektal cancer (CRC) synkrone levermetastaser (SLM), og hos størstedelen af ​​patienterne (80-90 %) er levermetastaser uegnede til kurativ kirurgisk behandling. Hvorvidt enten primær tumor (PT) resektion efterfulgt af kemoterapi eller øjeblikkelig kemoterapi uden PT resektion er den bedste terapeutiske mulighed hos patienter med asymptomatisk tyktarmskræft og uoperabel SLM, er stadig kontroversielt. Der er ikke udført nogen randomiseret undersøgelse for at besvare dette spørgsmål.

Historisk set har kirurger slået til lyd for resektion af PT for at undgå potentielle komplikationer af den intakte PT (blødning, obstruktion, perforation). Men i løbet af det sidste årti er adskillige meget aktive systemiske midler blevet tilgængelige til behandling af patienter med metastatisk CRC. Disse midler har øget den gennemsnitlige overlevelsesvarighed for patienter med ikke-operabel metastatisk sygdom fra 9 til 12 måneder med 5FU alene til 30-35 måneder med tilføjelse af moderne cytotoksiske og målrettede midler. Moderne midler har også vist øget aktivitet på PT og er blevet forbundet med lave forekomster af PT-relaterede komplikationer under behandling hos initialt asymptomatiske patienter.

Strategiens indvirkning på overlevelse er aldrig blevet vurderet ordentligt. Alle publicerede undersøgelser er af ikke-randomiseret design, enkeltcenter og retrospektive i de fleste af dem. Desuden præsenteres få data om brugen af ​​systemisk terapi i disse studier, hvilket gør det vanskeligt at vurdere resektionens relative bidrag til resultatet. Derudover var patienter med omfattende sygdom eller dårlig præstationsstatus mere tilbøjelige til at blive tilbudt kemoterapi i stedet for operation, hvilket indførte en bias hos de udstødte. På trods af disse begrænsninger var PT-resektion ved indledende behandling af disse metastatiske CRC-patienter med ikke-operabel SLM relateret til forlænget overlevelse på multivariat analyse i størstedelen af ​​disse serier. Forbedringen i overlevelse efter PT-resektion kan tilskrives PT'ens potentielle rolle for at tilvejebringe et angiogent velstående miljø for metastatisk tumorvækst i leverparenkymet, der støder op til SLM.

Nærværende undersøgelse er et multicenter randomiseret fase III-forsøg designet til at vurdere, om den samlede overlevelse og livskvalitet er forbedret hos patienter med asymptomatisk inoperabel metastatisk tyktarmskræft behandlet med kirurgi efterfulgt af kemoterapi versus kemoterapi alene.

Patienter (ECOG 0-1 præstationsstatus) med asymptomatisk tyktarmskræft (>15 cm fra analmarginen) og ikke-operabel metastatisk leversygdom på initial abdominal CT/MRI-scanning vil blive randomiseret til enten kolektomi efterfulgt af kemoterapi eller kemoterapi uden resektion af PT. Systemisk kemoterapi med eller uden målrettet terapi vil blive overladt til efterforskernes skøn i henhold til standard lokal praksis. Studiets primære endepunkt er samlet overlevelse i >2 år. De sekundære endepunkter er: livskvalitet (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), behandlingssikkerhed (postoperativ morbiditet, komplikationer relateret til den ikke-resekerede PT, kemoterapitoksicitet), progressionsfri overlevelse og tid til metastatisk progression, radiologisk respons på kemoterapi (RECIST v1.1-kriterier), og den helbredende (R0) resektionsrate af metastaser.

En 15 % forbedring af den samlede overlevelse efter 2 år forventes i kolektomigruppen (HR=0,65, med en stigning fra 40% til 55%. Ved at bruge et tosidet α-niveau på 5 %, kræves der 180 hændelser for at detektere denne forskel med en styrke på 80 % (β=0,20).

Under hensyntagen til den forventede optjening på 15 patienter pr. måned i løbet af 19 måneder, en minimumsopfølgning på 28 måneder og en 5 % tabsprocent til opfølgning, vil 278 patienter blive inkluderet. Den endelige analyse af alle endepunkter vil blive udført 28 måneder efter den sidste inklusion. Den samlede varighed af undersøgelsen vil være cirka 4 år.

En translationel undersøgelse vil blive udført for at evaluere den serum-ændrede DNA-patenterede test (AP-HP, 31. januar 2008 under nr. 08/00543), vi udviklede til tyktarmskræftdiagnose, som en prognostisk markør og et behandlingsresponsværktøj.

En radiologisk undersøgelse vil blive udført for at identificere angiogeneseændringerne inden for eller omkring levermetastaser efter resektion af PT. Ud over de morfologiske sekvenser, der tillader brugen af ​​RECIST1.1, DCE- og DWI-sekvenser vil blive udført for at beregne ADC-værdien af ​​læsionen samt Ktrans, Kep, PS, der beskriver cellularitet og perfusion af læsionerne.

En valgfri ultralydsundersøgelse med SWE til undersøgelse af levermetastasernes stivhed vil blive foreslået ved afslutningen af ​​MR-undersøgelsen.