Colectomía en pacientes con cáncer de colon en estadio IV asintomático e irresecable (CLIMAT)

En el momento del diagnóstico, el 20-25% de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) presentan metástasis hepáticas sincrónicas (SLM) y en la mayoría de los pacientes (80-90%) las metástasis hepáticas no son aptas para tratamiento quirúrgico curativo. Todavía es controvertido si la resección del tumor primario (PT) seguida de quimioterapia o la quimioterapia inmediata sin resección del PT es la mejor opción terapéutica en pacientes con cáncer de colon asintomático y SLM no resecable. No se ha realizado ningún ensayo aleatorio para responder a esta pregunta.

Históricamente, los cirujanos han defendido la resección del PT para evitar posibles complicaciones del PT intacto (sangrado, obstrucción, perforación). Sin embargo, durante la década pasada, varios agentes sistémicos altamente activos estuvieron disponibles para el tratamiento de pacientes con CCR metastásico. Estos agentes han aumentado la mediana de la duración de la supervivencia de los pacientes con enfermedad metastásica irresecable de 9 a 12 meses con 5FU solo, a 30 a 35 meses con la adición de agentes citotóxicos y dirigidos modernos. Los agentes modernos también han demostrado una mayor actividad en el PT y se han asociado con tasas bajas de complicaciones relacionadas con el PT durante el tratamiento en pacientes inicialmente asintomáticos.

El impacto de la estrategia sobre la supervivencia nunca se ha evaluado adecuadamente. Todos los estudios publicados son de diseño no aleatorizado, unicéntrico y retrospectivo en la mayoría de ellos. Además, en estos estudios se presentan pocos datos sobre el uso de la terapia sistémica, lo que dificulta evaluar la contribución relativa de la resección en el resultado. Además, era más probable que a los pacientes con enfermedad extensa o estado funcional deficiente se les ofreciera quimioterapia en lugar de cirugía, lo que introducía un sesgo en los expulsados. A pesar de estas limitaciones, la resección del PT en el manejo inicial de estos pacientes con CCR metastásico con SLM no resecable se relacionó con una supervivencia prolongada en el análisis multivariado en la mayoría de estas series. La mejora en la supervivencia después de la resección del PT puede atribuirse al papel potencial del PT para proporcionar un entorno angiogénico próspero para el crecimiento de tumores metastásicos en el parénquima hepático adyacente al SLM.

El presente estudio es un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III diseñado para evaluar si la supervivencia general y la calidad de vida mejoran en pacientes con cáncer de colon metastásico no resecable asintomático tratados con cirugía seguida de quimioterapia versus quimioterapia sola.

Los pacientes (estado funcional ECOG 0-1) con cáncer de colon asintomático (>15 cm desde el margen anal) y enfermedad metastásica irresecable en el hígado en la tomografía computarizada/resonancia magnética abdominal inicial serán aleatorizados a colectomía seguida de quimioterapia o quimioterapia sin resección del PT. La quimioterapia sistémica con o sin terapia dirigida se dejará a discreción de los investigadores de acuerdo con las prácticas locales estándar. El criterio principal de valoración del estudio es la supervivencia global durante >2 años. Los criterios de valoración secundarios son: calidad de vida (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), seguridad del tratamiento (morbilidad posoperatoria, complicaciones relacionadas con el PT no resecado, toxicidad de la quimioterapia), supervivencia libre de progresión y tiempo hasta la progresión metastásica, respuesta radiológica a la quimioterapia (criterios RECIST v1.1), y la tasa de resección curativa (R0) de metástasis.

Se espera una mejora del 15 % de la supervivencia global a los 2 años en el grupo de colectomía (HR=0,65, con un aumento del 40% al 55%). Utilizando un nivel α de dos colas del 5 %, se requieren 180 eventos para detectar esta diferencia con una potencia del 80 % (β=0,20).

Teniendo en cuenta la acumulación esperada de 15 pacientes por mes durante 19 meses, un seguimiento mínimo de 28 meses y una tasa de pérdida de seguimiento del 5%, se incluirán 278 pacientes. El análisis final de todos los criterios de valoración se realizará 28 meses después de la última inclusión. La duración total del estudio será de aproximadamente 4 años.

Se realizará un estudio traslacional para evaluar la prueba patentada de ADN alterado en suero (AP-HP, 31 de enero de 2008 con el n° 08/00543) que desarrollamos para el diagnóstico del cáncer de colon, como marcador pronóstico y herramienta de respuesta al tratamiento.

Se realizará un estudio radiológico para identificar los cambios de angiogénesis dentro o alrededor de las metástasis hepáticas después de la resección del PT. Además de las secuencias morfológicas que permiten el uso de RECIST1.1, Se realizarán secuencias DCE y DWI para calcular el valor ADC de la lesión así como los Ktrans, Kep, PS que describen la celularidad y perfusión de las lesiones.

Se propondrá un examen de ultrasonido opcional usando SWE para estudiar la rigidez de las metástasis hepáticas al final del examen de resonancia magnética.