Colectomia em pacientes com câncer de cólon estágio IV assintomático e irressecável (CLIMAT)

No momento do diagnóstico, 20-25% dos pacientes com câncer colorretal (CCR) apresentam metástases hepáticas sincrônicas (SLM) e na maioria dos pacientes (80-90%) as metástases hepáticas são inadequadas para tratamento cirúrgico curativo. Ainda é controverso se a ressecção do tumor primário (PT) seguida de quimioterapia ou quimioterapia imediata sem ressecção de PT é a melhor opção terapêutica em pacientes com câncer de cólon assintomático e SLM irressecável. Nenhum estudo randomizado foi conduzido para responder a esta pergunta.

Historicamente, os cirurgiões têm defendido a ressecção do PT para evitar possíveis complicações do PT intacto (sangramento, obstrução, perfuração). No entanto, durante a última década, vários agentes sistêmicos altamente ativos tornaram-se disponíveis para o tratamento de pacientes com CCR metastático. Esses agentes aumentaram a sobrevida média de pacientes com doença metastática irressecável de 9 para 12 meses com 5FU sozinho, para 30-35 meses com a adição de agentes citotóxicos e direcionados modernos. Os agentes modernos também demonstraram aumento da atividade no TP e foram associados a baixas taxas de complicações relacionadas ao TP durante o tratamento em pacientes inicialmente assintomáticos.

O impacto da estratégia na sobrevivência nunca foi avaliado adequadamente. Todos os estudos publicados são de desenho não randomizado, centro único e retrospectivo na maioria deles. Além disso, poucos dados sobre o uso de terapia sistêmica são apresentados nesses estudos, o que dificulta a avaliação da contribuição relativa da ressecção no resultado. Além disso, os pacientes com doença extensa ou status de baixo desempenho eram mais propensos a receber quimioterapia em vez de cirurgia, introduzindo assim um viés nos excluídos. Apesar dessas limitações, a ressecção de PT no manejo inicial desses pacientes com CRC metastático com SLM irressecável foi relacionada à sobrevida prolongada na análise multivariada na maioria dessas séries. A melhora na sobrevida após a ressecção do PT pode ser atribuída ao papel potencial do PT para fornecer um ambiente angiogênico próspero para o crescimento do tumor metastático no parênquima hepático adjacente ao SLM.

O presente estudo é um estudo multicêntrico randomizado de fase III projetado para avaliar se a sobrevida geral e a qualidade de vida são melhoradas em pacientes com câncer de cólon metastático irressecável assintomático tratados com cirurgia seguida de quimioterapia versus quimioterapia isolada.

Pacientes (ECOG 0-1 performance status) com câncer de cólon assintomático (> 15 cm da margem anal) e doença metastática irressecável do fígado somente na tomografia abdominal inicial/RM serão randomizados para colectomia seguida de quimioterapia ou quimioterapia sem ressecção do PT. A quimioterapia sistêmica com ou sem terapia direcionada será deixada a critério dos investigadores de acordo com as práticas locais padrão. O endpoint primário do estudo é a sobrevida global por > 2 anos. Os endpoints secundários são: qualidade de vida (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), segurança do tratamento (morbidade pós-operatória, complicações relacionadas ao PT não ressecado, toxicidade da quimioterapia), sobrevida livre de progressão e tempo para progressão metastática, resposta radiológica à quimioterapia (critérios RECIST v1.1) e a taxa de ressecção curativa (R0) de metástases.

Espera-se uma melhora de 15% na sobrevida global em 2 anos no grupo de colectomia (HR=0,65, com um aumento de 40% para 55%). Usando um nível α bilateral de 5%, são necessários 180 eventos para detectar essa diferença com uma potência de 80% (β=0,20).

Levando-se em consideração a expectativa de acréscimo de 15 pacientes por mês durante 19 meses, seguimento mínimo de 28 meses e taxa de perda de seguimento de 5%, serão incluídos 278 pacientes. A análise final de todos os endpoints será realizada 28 meses após a última inclusão. A duração total do estudo será de aproximadamente 4 anos.

Será realizado um estudo translacional para avaliar o teste patenteado de DNA alterado sérico (AP-HP, 31 de janeiro de 2008 sob n°08/00543) que desenvolvemos para diagnóstico de câncer de cólon, como marcador prognóstico e ferramenta de resposta ao tratamento.

Um estudo radiológico será realizado para identificar as alterações da angiogênese dentro ou ao redor das metástases hepáticas após a ressecção do PT. Além das sequências morfológicas que permitem o uso de RECIST1.1, Sequências de DCE e DWI serão realizadas para calcular o valor de ADC da lesão, bem como Ktrans, Kep, PS que descrevem a celularidade e perfusão das lesões.

Um exame de ultrassom opcional usando SWE para estudar a rigidez das metástases hepáticas será proposto no final do exame de ressonância magnética.