Colectomia in pazienti con carcinoma del colon in stadio IV asintomatico e non resecabile (CLIMAT)

Al momento della diagnosi, il 20-25% dei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) presenta metastasi epatiche sincrone (SLM) e nella maggior parte dei pazienti (80-90%) le metastasi epatiche non sono adatte al trattamento chirurgico curativo. È ancora controverso se la resezione del tumore primario (PT) seguita da chemioterapia o la chemioterapia immediata senza resezione del PT sia la migliore opzione terapeutica nei pazienti con carcinoma del colon asintomatico e SLM non resecabile. Nessuno studio randomizzato è stato condotto per rispondere a questa domanda.

Storicamente, i chirurghi hanno sostenuto la resezione del PT per evitare potenziali complicazioni del PT intatto (sanguinamento, ostruzione, perforazione). Tuttavia, durante l'ultimo decennio, diversi agenti sistemici altamente attivi si sono resi disponibili per il trattamento di pazienti con CRC metastatico. Questi agenti hanno aumentato la durata mediana della sopravvivenza dei pazienti con malattia metastatica non resecabile da 9 a 12 mesi con il solo 5FU, a 30-35 mesi con l'aggiunta di moderni agenti citotossici e mirati. Gli agenti moderni hanno anche dimostrato una maggiore attività sul PT e sono stati associati a bassi tassi di complicanze correlate al PT durante il trattamento in pazienti inizialmente asintomatici.

L'impatto della strategia sulla sopravvivenza non è mai stato valutato adeguatamente. Tutti gli studi pubblicati sono di disegno non randomizzato, a centro singolo e retrospettivi nella maggior parte di essi. Inoltre, in questi studi sono presentati pochi dati sull'uso della terapia sistemica, il che rende difficile valutare il contributo relativo della resezione sull'esito. Inoltre, ai pazienti con malattia estesa o scarso performance status era più probabile che venisse offerta la chemioterapia piuttosto che la chirurgia, introducendo così un pregiudizio per gli estromessi. Nonostante queste limitazioni, la resezione PT alla gestione iniziale di questi pazienti con CRC metastatico con SLM non resecabile era correlata alla sopravvivenza prolungata all'analisi multivariata nella maggior parte di queste serie. Il miglioramento della sopravvivenza dopo la resezione del PT può essere attribuito al potenziale ruolo del PT nel fornire un ambiente prospero angiogenico per la crescita del tumore metastatico nel parenchima epatico adiacente al SLM.

Il presente studio è uno studio multicentrico randomizzato di fase III progettato per valutare se la sopravvivenza globale e la qualità della vita sono migliorate nei pazienti con carcinoma del colon metastatico asintomatico non resecabile trattati con chirurgia seguita da chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia.

I pazienti (ECOG 0-1 performance status) con carcinoma del colon asintomatico (>15 cm dal margine anale) e malattia metastatica del solo fegato non resecabile alla TC/MRI addominale iniziale saranno randomizzati a colectomia seguita da chemioterapia o chemioterapia senza resezione del P.T. La chemioterapia sistemica con o senza terapia mirata sarà lasciata alla discrezione degli investigatori secondo le pratiche locali standard. L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza globale per >2 anni. Gli endpoint secondari sono: qualità della vita (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), sicurezza del trattamento (morbilità postoperatoria, complicanze correlate al PT non resecato, tossicità da chemioterapia), sopravvivenza libera da progressione e tempo alla progressione metastatica, risposta radiologica alla chemioterapia (criteri RECIST v1.1) e il tasso di resezione curativa (R0) delle metastasi.

Si prevede un miglioramento del 15% della sopravvivenza globale a 2 anni nel gruppo colectomia (HR=0,65, con un aumento dal 40% al 55%). Utilizzando un livello α bilaterale del 5%, sono necessari 180 eventi per rilevare questa differenza con una potenza dell'80% (β=0,20).

Tenendo conto dell'arruolamento previsto di 15 pazienti al mese per 19 mesi, un follow-up minimo di 28 mesi e un tasso di perdita al follow-up del 5%, saranno inclusi 278 pazienti. L'analisi finale di tutti gli endpoint sarà condotta 28 mesi dopo l'ultima inclusione. La durata totale dello studio sarà di circa 4 anni.

Verrà condotto uno studio traslazionale per valutare il test brevettato del DNA alterato del siero (AP-HP, 31 gennaio 2008 sotto n°08/00543) che abbiamo sviluppato per la diagnosi del cancro del colon, come marcatore prognostico e strumento di risposta al trattamento.

Verrà condotto uno studio radiologico per identificare i cambiamenti dell'angiogenesi all'interno o intorno alle metastasi epatiche dopo la resezione del PT. Oltre alle sequenze morfologiche che consentono l'uso di RECIST1.1, Le sequenze DCE e DWI saranno eseguite per calcolare il valore ADC della lesione così come Ktrans, Kep, PS che descrivono la cellularità e la perfusione delle lesioni.

Al termine dell'esame RM verrà proposto un esame ecografico facoltativo mediante SWE per studiare la rigidità delle metastasi epatiche.