Colectomie chez les patients atteints d'un cancer du côlon asymptomatique et inopérable de stade IV (CLIMAT)

Au moment du diagnostic, 20 à 25 % des patients atteints de cancer colorectal (CCR) présentent des métastases hépatiques synchrones (SLM) et chez la majorité des patients (80 à 90 %) les métastases hépatiques sont inadaptées au traitement chirurgical curatif. La question de savoir si la résection de la tumeur primaire (PT) suivie d'une chimiothérapie ou d'une chimiothérapie immédiate sans résection PT est la meilleure option thérapeutique chez les patients atteints d'un cancer du côlon asymptomatique et d'un SLM non résécable est toujours controversée. Aucun essai randomisé n'a été mené pour répondre à cette question.

Historiquement, les chirurgiens ont préconisé la résection du PT pour éviter les complications potentielles du PT intact (saignement, obstruction, perforation). Cependant, au cours de la dernière décennie, plusieurs agents systémiques hautement actifs sont devenus disponibles pour le traitement des patients atteints de CCR métastatique. Ces agents ont augmenté la durée de survie médiane des patients atteints d'une maladie métastatique non résécable de 9 à 12 mois avec le 5FU seul, à 30-35 mois avec l'ajout d'agents cytotoxiques et ciblés modernes. Les agents modernes ont également démontré une activité accrue sur le PT et ont été associés à de faibles taux de complications liées au PT pendant le traitement chez des patients initialement asymptomatiques.

L'impact de la stratégie sur la survie n'a jamais été correctement évalué. Toutes les études publiées sont de conception non randomisée, monocentriques et rétrospectives dans la plupart d'entre elles. De plus, peu de données sur l'utilisation de la thérapie systémique sont présentées dans ces études, ce qui rend difficile l'évaluation de la contribution relative de la résection sur les résultats. En outre, les patients atteints d'une maladie étendue ou d'un faible indice de performance étaient plus susceptibles de se voir proposer une chimiothérapie plutôt qu'une intervention chirurgicale, introduisant ainsi un biais chez les évincés. Malgré ces limitations, la résection PT lors de la prise en charge initiale de ces patients atteints de CCR métastatique avec SLM non résécable était liée à une survie prolongée en analyse multivariée dans la majorité de ces séries. L'amélioration de la survie après résection PT peut être attribuée au rôle potentiel du PT pour fournir un environnement prospère angiogénique pour la croissance tumorale métastatique dans le parenchyme hépatique adjacent au SLM.

La présente étude est un essai multicentrique randomisé de phase III conçu pour évaluer si la survie globale et la qualité de vie sont améliorées chez les patients atteints d'un cancer du côlon métastatique asymptomatique non résécable traité par chirurgie suivie d'une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule.

Les patients (statut de performance ECOG 0-1) atteints d'un cancer du côlon asymptomatique (> 15 cm de la marge anale) et d'une maladie métastatique hépatique non résécable lors de la tomodensitométrie/IRM abdominale initiale seront randomisés pour recevoir soit une colectomie suivie d'une chimiothérapie, soit une chimiothérapie sans résection de la PT. La chimiothérapie systémique avec ou sans thérapie ciblée sera laissée à la discrétion des investigateurs selon les pratiques locales standard. Le critère d'évaluation principal de l'étude est la survie globale pendant > 2 ans. Les critères de jugement secondaires sont : la qualité de vie (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), la sécurité du traitement (morbidité postopératoire, complications liées au PT non réséqué, toxicité de la chimiothérapie), la survie sans progression et le délai jusqu'à progression métastatique, la réponse radiologique à la chimiothérapie (critères RECIST v1.1), et le taux de résection curative (R0) des métastases.

Une amélioration de 15% de la survie globale à 2 ans est attendue dans le groupe colectomie (HR=0,65, avec une augmentation de 40% à 55%). En utilisant un niveau α bilatéral de 5 %, 180 événements sont nécessaires pour détecter cette différence avec une puissance de 80 % (β = 0,20).

Compte tenu d'un recrutement attendu de 15 patients par mois pendant 19 mois, d'un suivi minimum de 28 mois et d'un taux de 5 % de perdus de vue, 278 patients seront inclus. L'analyse finale de tous les critères d'évaluation sera réalisée 28 mois après la dernière inclusion. La durée totale de l'étude sera d'environ 4 ans.

Une étude translationnelle sera menée pour évaluer le test breveté ADN altéré sérique (AP-HP, 31 janvier 2008 sous n°08/00543) que nous avons développé pour le diagnostic du cancer du côlon, comme marqueur pronostique et outil de réponse au traitement.

Une étude radiologique sera menée pour identifier les modifications de l'angiogenèse au sein ou autour des métastases hépatiques après résection du PT. En plus des séquences morphologiques permettant l'utilisation de RECIST1.1, Des séquences DCE et DWI seront réalisées afin de calculer la valeur ADC de la lésion ainsi que les Ktrans, Kep, PS qui décrivent la cellularité et la perfusion des lésions.

Un examen échographique optionnel utilisant SWE pour étudier la raideur des métastases hépatiques sera proposé à la fin de l'examen IRM.