Kolektomi hos pasienter med asymptomatisk og ikke-opererbar stadium IV tykktarmskreft (CLIMAT)

Ved diagnosetidspunktet har 20-25 % av pasientene med tykktarmskreft (CRC) synkrone levermetastaser (SLM) og hos flertallet av pasientene (80-90 %) er levermetastaser uegnet for kurativ kirurgisk behandling. Hvorvidt enten primærtumorreseksjon (PT) etterfulgt av kjemoterapi eller umiddelbar kjemoterapi uten PT-reseksjon er det beste terapeutiske alternativet hos pasienter med asymptomatisk tykktarmskreft og uopererbar SLM, er fortsatt kontroversielt. Det er ikke utført noen randomiserte studier for å svare på dette spørsmålet.

Historisk sett har kirurger tatt til orde for reseksjon av PT for å unngå potensielle komplikasjoner av den intakte PT (blødning, obstruksjon, perforasjon). I løpet av det siste tiåret har imidlertid flere svært aktive systemiske midler blitt tilgjengelig for behandling av pasienter med metastatisk CRC. Disse midlene har økt median overlevelsesvarighet for pasienter med ikke-opererbar metastatisk sykdom fra 9 til 12 måneder med 5FU alene, til 30-35 måneder med tillegg av moderne cellegift og målrettede midler. Moderne midler har også vist økt aktivitet på PT også, og har vært assosiert med lave forekomster av PT-relaterte komplikasjoner under behandling hos initialt asymptomatiske pasienter.

Effekten av strategien på overlevelse har aldri blitt vurdert ordentlig. Alle publiserte studier er av ikke-randomisert design, enkeltsenter og retrospektive i de fleste av dem. Dessuten presenteres få data om bruk av systemisk terapi i disse studiene, noe som gjør det vanskelig å vurdere det relative bidraget av reseksjon til utfall. I tillegg var det mer sannsynlig at pasienter med omfattende sykdom eller dårlig prestasjonsstatus ble tilbudt kjemoterapi i stedet for kirurgi, noe som introduserte en skjevhet hos de avsatte. Til tross for disse begrensningene, var PT-reseksjon ved innledende behandling av disse metastatiske CRC-pasientene med ikke-opererbar SLM relatert til forlenget overlevelse på multivariat analyse i de fleste av disse seriene. Forbedringen i overlevelse etter PT-reseksjon kan tilskrives den potensielle rollen til PT for å gi et angiogent velstående miljø for metastatisk tumorvekst i leverparenkymet ved siden av SLM.

Denne studien er en multisenter randomisert fase III-studie designet for å vurdere om total overlevelse og livskvalitet er forbedret hos pasienter med asymptomatisk inoperabel metastatisk tykktarmskreft behandlet med kirurgi etterfulgt av kjemoterapi versus kjemoterapi alene.

Pasienter (ECOG 0-1 ytelsesstatus) med asymptomatisk tykktarmskreft (>15 cm fra analmarginen) og ikke-opererbar metastatisk leversykdom ved innledende abdominal CT/MR-skanning vil randomiseres til enten kolektomi etterfulgt av kjemoterapi, eller kjemoterapi uten reseksjon av PT. Systemisk kjemoterapi med eller uten målrettet terapi vil bli overlatt til etterforskernes skjønn i henhold til standard lokal praksis. Det primære endepunktet for studien er total overlevelse i >2 år. De sekundære endepunktene er: livskvalitet (EORTC QLQ-C30, QLQ-CR29), behandlingssikkerhet (postoperativ morbiditet, komplikasjoner relatert til den ikke-opererte PT, kjemoterapitoksisitet), progresjonsfri overlevelse og tid til metastatisk progresjon, radiologisk respons på kjemoterapi (RECIST v1.1 kriterier), og den kurative (R0) reseksjonsfrekvensen av metastaser.

En 15 % forbedring av total overlevelse etter 2 år forventes i kolektomigruppen (HR=0,65, med en økning fra 40 % til 55 %). Ved å bruke et tosidig α-nivå på 5 %, kreves det 180 hendelser for å oppdage denne forskjellen med en styrke på 80 % (β=0,20).

Tatt i betraktning forventet påbygging på 15 pasienter per måned i løpet av 19 måneder, en minimumsoppfølging på 28 måneder og en andel på 5 % tapte til oppfølging, vil 278 pasienter inkluderes. Den endelige analysen av alle endepunkter vil bli utført 28 måneder etter siste inkludering. Den totale varigheten av studiet vil være ca. 4 år.

En translasjonsstudie vil bli utført for å evaluere den serumendrede DNA-patenterte testen (AP-HP, 31. januar 2008 under nr. 08/00543) vi utviklet for diagnose av tykktarmskreft, som en prognostisk markør og et behandlingsresponsverktøy.

En radiologisk studie vil bli utført for å identifisere angiogeneseendringene innenfor eller rundt levermetastaser etter reseksjon av PT. I tillegg til de morfologiske sekvensene som tillater bruk av RECIST1.1, DCE- og DWI-sekvenser vil bli utført for å beregne ADC-verdien til lesjonen samt Ktrans, Kep, PS som beskriver cellularitet og perfusjon av lesjonene.

En valgfri ultralydundersøkelse med bruk av SWE for å studere stivheten av levermetastasene vil bli foreslått ved slutten av MR-undersøkelsen.