Farmakokinetika rosuvastatinu a atorvastatinu u dětských pacientů s dyslipidemií (SD2)

Zkušební design

Vyšetřovací agenti:

Rosuvastatin 10 mg tableta (věk 8-21 let); perorální dávkování Atorvastatin 10 mg tableta (věk 8-21 let); orální dávkování Budou použity komerční dodávky rosuvastatinu a atorvastatinu, které jsou schváleny FDA pro použití u dětské dyslipidémie. Rosuvastatin a atorvastatin ze stejného zdroje a šarže budou použity pro všechny subjekty.

Odůvodnění dávkování:

Výše uvedené dávky jsou zvoleny podle předchozích pediatrických údajů13,14 a jsou v souladu se současným značením rosuvastatinu a atorvastatinu u dětí starších 10 let. Dávky rosuvastatinu a atorvastatinu budou pro účastníky ve věku 8–10 let mimo označení, ale v souladu se současnou praxí. Údaje z této studie nejsou určeny k tomu, aby byly použity ke změně označení léčiva, a proto není vyžadováno nové IND. Ačkoli budou použity fixní dávky v rámci předem specifikovaného věkového rozmezí, údaje o dávce budou analyzovány korigované na hmotnost (mg/kg) na základě hmotnosti pacienta v době dávkování.

Rizika/výhody:

Všichni způsobilí jedinci s LDL >130 mg/dl (95% percentil) splňují současná klinická kritéria pro léčbu statiny. Očekává se, že rizika spojená s účastí v této farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou budou minimální vzhledem ke známému profilu nežádoucích účinků u článků studie a také omezené expozici. Nejčastější mírné nežádoucí účinky statinů jsou bolest hlavy, myalgie a gastrointestinální symptomy (bolesti břicha, dyspepsie, průjem, zácpa). U dětí se však tyto nežádoucí účinky vyskytují se stejnou frekvencí jako u placeba7,10,25. Vzácné nežádoucí účinky zahrnují zvýšení jaterních transamináz a myopatii, ale ty jsou obecně pozorovány při chronické léčbě. Kromě toho nebyly dosud hlášeny žádné případy selhání jater při užívání statinů10. Existuje také malé riziko spojené s umístěním intravenózního (IV) katétru, který bude použit k odběru sériových vzorků krve pro farmakokinetickou analýzu a screeningové/bezpečnostní laboratoře. Konečně existuje riziko ztráty důvěrnosti pro zúčastněné subjekty. Metody ochrany PHI a manipulace s daty jsou konkrétně popsány v CMH CPR protokolu, oddílech 4 a 5 (CMH IRB# 12040220). Všechna výše uvedená rizika spojená s touto neterapeutickou klinickou studií jsou minimální.

Neexistuje žádný přímý přínos pro zúčastněné subjekty, i když v budoucnu může být přínos pro děti, protože se očekává, že informace získané ze studie lze zobecnit na větší populaci pediatrických pacientů, kteří mohou vyžadovat léčbu statiny. Účelem studie je určit, jak genetické variace ovlivňují plazmatické koncentrace rosuvastatinu a atorvastatinu po doporučených dávkách léku u populace pacientů, která nebyla dosud studována. S těmito znalostmi by tedy mohly být následně vyvinuty budoucí protokoly pro efektivní „personalizaci“ dávkování pro pediatrické subjekty s výše uvedenými SNP, kteří užívají rosuvastatin a atorvastatin, čímž se zlepší účinnost a bezpečnost pro jednotlivého pacienta.

Design/typ studie:

Půjde o jednocentrovou, otevřenou, randomizovanou, zkříženou pilotní studii u pacientů s dyslipidemií srovnávající farmakokinetiku rosuvastatinu a atorvastatinu u pacientů s větší nebo rovnou jedné variantní alele v genu SLCO1B1 (-11187 a/nebo c. 521) pacientům s genotypem divokého/divokého typu. Výsledky genetického testování nebudou subjektům sděleny.

Vzorek populace:

Bude zpřístupněna databáze CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220), aby bylo možné určit subjekty splňující kritéria pro zařazení/vyloučení. Studijní populace z výše uvedeného návrhu IRB již souhlasila s tím, že bude kontaktována pro budoucí studie. Jakmile bude identifikována cílová populace a stejný soubor věkově, pohlaví, rasy a Tannerova stádia odpovídajících kontrol, budou pacienti pozváni k účasti.

Nábor předmětu:

Jakmile bude z KPR identifikována cílová populace a stejná skupina kontrol odpovídajících věku, pohlaví a Tannerově fázi, budou potenciální účastníci informováni o studii. Prvotní kontakt proběhne prostřednictvím připraveného telefonního scénáře (Příloha 2&3). Ti, kteří souhlasí s účastí, budou naplánováni na návštěvu Pediatric Clinical Research Unit (PCRU) za účelem screeningové návštěvy. Při této návštěvě bude studie vysvětlena rodině pacienta/pacienta, bude získáno povolení/souhlas/souhlas (příloha 4 a 5), ​​provede se fyzikální vyšetření (včetně Tannerova stadia) a provede se screeningové laboratorní testování. Účastníci, pro které bylo získáno povolení/souhlas/souhlas a jsou splněna kritéria pro zařazení, budou naplánováni na návrat do PCRU na první studijní lékový den. Pokud je účastník v současné době na statinu, nebude naplánován návrat po dobu nejméně 6 dnů na Study Drug Day #1 (vymývací období). Tato návštěva bude muset být provedena po minimálně 6 dnech a až 14 dnech pro tyto účastníky. Pokud účastník právě neléčí statin, může být naplánován kdykoli po dokončení screeningové návštěvy. Návštěva se bude skládat z fyzikálního vyšetření, laboratorních testů, umístění zavedené žilní kanyly pro sériové odběry krve, jak je uvedeno níže, a podání jedné perorální dávky rosuvastatinu nebo atorvastatinu. Celkové množství odebrané krve (screeningové laboratoře a PK vzorky) pro zkoušku bude 60,6 ml, což je v souladu s pokyny umístěnými na CMH ORI pro děti > 25 kg. Tato studie bude vyžadovat přenocování v PCRU, aby se získaly všechny potřebné plazmatické hladiny. Po minimálně 6 dnech a až 14 dnech po dni studie č. 1 (období vyplachování) bude zúčastněný subjekt přiveden zpět do PCRU pro další farmakokinetickou studii s jednorázovou dávkou zahrnující druhé léčivo se stejným postupem a schématem odběru vzorků jako prováděno v den studie č. 1.