Farmacocinetica di rosuvastatina e atorvastatina nei pazienti con dislipidemia pediatrica (SD2)

Progettazione di prova

Agenti investigativi:

Rosuvastatina compressa da 10 mg (età 8-21 anni); dosaggio orale Atorvastatina 10 mg compresse (età 8-21 anni); Dosaggio orale Verranno utilizzate le forniture commerciali di rosuvastatina e atorvastatina approvate dalla FDA per l'uso nella dislipidemia pediatrica. Verranno utilizzate rosuvastatina e atorvastatina della stessa fonte e lotto per tutti i soggetti.

Razionale della dose:

Le dosi indicate sopra sono scelte in base a precedenti dati pediatrici13,14 e sono coerenti con l'attuale etichettatura di rosuvastatina e atorvastatina nei bambini di età superiore a 10 anni. Le dosi di rosuvastatina e atorvastatina saranno off-label per i partecipanti di età compresa tra 8 e 10 anni, ma coerenti con la pratica attuale. I dati di questo studio non sono destinati a essere utilizzati per modificare l'etichettatura del farmaco e pertanto non è necessario un nuovo IND. Sebbene verranno utilizzate dosi fisse all'interno di un intervallo di età prestabilito, i dati sulla dose verranno analizzati corretti per il peso (mg/kg) in base al peso del paziente al momento della somministrazione.

Rischi/benefici:

Tutti i soggetti idonei con LDL >130 mg/dl (95% percentile) soddisfano gli attuali criteri clinici per la terapia con statine. I rischi associati alla partecipazione a questo studio di farmacocinetica a dose singola dovrebbero essere minimi dato il noto profilo di eventi avversi per gli articoli dello studio e anche l'esposizione limitata. Gli effetti avversi lievi più comuni delle statine sono mal di testa, mialgia e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, dispepsia, diarrea, costipazione). Tuttavia, nei bambini questi effetti avversi si verificano con la stessa frequenza del placebo7,10,25. Gli effetti avversi rari includono l'aumento delle transaminasi epatiche e la miopatia, ma questi sono generalmente osservati con il trattamento cronico. Inoltre, ad oggi non sono stati segnalati casi di insufficienza epatica con statine10. Esiste anche un piccolo rischio associato al posizionamento del catetere endovenoso (IV) che verrà utilizzato per prelevare campioni di sangue in serie per l'analisi farmacocinetica e i laboratori di screening/sicurezza. Infine, vi è il rischio di perdita di riservatezza per i soggetti partecipanti. I metodi per proteggere le PHI e la gestione dei dati sono specificatamente delineati nelle Sezioni 4 e 5 del protocollo CMH CPR (CMH IRB# 12040220). Tutti i suddetti rischi associati a questo studio clinico non terapeutico sono minimi.

Non vi è alcun beneficio diretto per i soggetti partecipanti, sebbene in futuro potrebbero esserci benefici per i bambini, poiché si prevede che le informazioni ottenute dallo studio possano essere generalizzate alla popolazione più ampia di pazienti pediatrici che potrebbero richiedere il trattamento con statine. Lo scopo dello studio è determinare in che modo la variazione genetica influisce sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e atorvastatina seguendo le dosi raccomandate del farmaco in una popolazione di pazienti che non è stata precedentemente studiata. Pertanto, con questa conoscenza, potrebbero successivamente essere sviluppati protocolli futuri per "personalizzare" efficacemente il dosaggio per i soggetti pediatrici con i suddetti SNP che stanno assumendo rosuvastatina e atorvastatina, migliorando così l'efficacia e la sicurezza per il singolo paziente.

Disegno/tipo di studio:

Questo sarà uno studio pilota incrociato, randomizzato, in aperto, in un unico centro, in pazienti con dislipidemia, che mette a confronto la farmacocinetica di rosuvastatina e atorvastatina in pazienti con maggiore o uguale a un allele variante nel gene SLCO1B1 (-11187 e/o c. 521) a pazienti con genotipo wild-type/wild-type. I risultati dei test genetici non saranno comunicati ai soggetti.

Campione di popolazione:

Si accederà al database CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) per determinare i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione. La popolazione in studio della suddetta proposta IRB ha già accettato di essere contattata per studi futuri. Una volta identificata la popolazione target e un insieme uguale di controlli abbinati per età, sesso, razza e Tanner Stage, i pazienti saranno invitati a partecipare.

Reclutamento del soggetto:

Una volta identificati dal CPR una popolazione target e un gruppo uguale di controlli corrispondenti per età, sesso e Tanner Stage, i potenziali partecipanti saranno informati sullo studio. Il contatto iniziale avverrà tramite un copione telefonico preparato (Appendici 2 e 3). Coloro che accettano di partecipare saranno programmati per una visita all'Unità di ricerca clinica pediatrica (PCRU) per una visita di screening. Durante questa visita, lo studio verrà spiegato al paziente/alla famiglia del paziente, si otterrà il permesso/assenso/consenso (Appendici 4 e 5), verrà eseguito un esame fisico (inclusa la stadiazione di Tanner) e test di laboratorio di screening. I partecipanti per i quali è stato ottenuto il permesso/assenso/consenso e i criteri di inclusione sono soddisfatti, saranno programmati per tornare al PCRU per il primo giorno del farmaco in studio. Se il partecipante è attualmente sotto una statina, non sarà programmato per tornare per almeno 6 giorni per il giorno n. 1 del farmaco in studio (periodo di interruzione). Questa visita dovrà essere condotta dopo un minimo di 6 giorni e fino a 14 giorni per questi partecipanti. Se il partecipante non è attualmente su una statina, può essere programmato in qualsiasi momento dopo il completamento della visita di screening. La visita consisterà in un esame fisico, test di laboratorio, posizionamento di una cannula venosa a permanenza per prelievi di sangue seriali come descritto di seguito e somministrazione di una singola dose orale di rosuvastatina o atorvastatina. La quantità totale di sangue prelevato (laboratori di screening e campioni farmacocinetici) per la sperimentazione sarà di 60,6 ml, che rientra ampiamente nelle linee guida stabilite presso CMH ORI per i bambini > 25 kg. Questo studio richiederà un pernottamento nella PCRU per ottenere tutti i livelli plasmatici necessari. Dopo un minimo di 6 giorni e fino a 14 giorni dopo il giorno 1 dello studio (periodo di washout), il soggetto partecipante verrà riportato alla PCRU per un altro studio di farmacocinetica a dose singola che coinvolge il secondo farmaco con la stessa procedura e schema di campionamento di condotto nel giorno di studio #1.