Farmakokinetiken för Rosuvastatin och Atorvastatin hos pediatriska dyslipidemipatienter (SD2)

Testdesign

Utredningsagenter:

Rosuvastatin 10 mg tablett (åldrar 8-21 år); oral dosering Atorvastatin 10 mg tablett (åldrar 8-21 år); oral dosering Kommersiella förråd av rosuvastatin och atorvastatin som är godkända av FDA för användning vid pediatrisk dyslipidemi kommer att användas. Rosuvastatin och atorvastatin från samma källa och parti kommer att användas för alla försökspersoner.

Dosmotiv:

Doserna som anges ovan är valda enligt tidigare pediatriska data13,14 och överensstämmer med nuvarande märkning för rosuvastatin och atorvastatin hos barn äldre än 10 år. Doserna av rosuvastatin och atorvastatin kommer att vara off label för deltagare 8-10 år, men i överensstämmelse med nuvarande praxis. Data från denna studie är inte avsedda att användas för att ändra läkemedelsmärkningen, och därför krävs ingen ny IND. Även om fasta doser inom ett förutbestämt åldersintervall kommer att användas, kommer dosdata att analyseras korrigerat för vikt (mg/kg) baserat på patientens vikt vid tidpunkten för dosering.

Risk/fördelar:

Alla kvalificerade försökspersoner med en LDL >130 mg/dl (95 % percentil) uppfyller gällande kliniska kriterier för statinbehandling. Riskerna förknippade med deltagande i denna farmakokinetiska endosstudie förväntas vara minimala med tanke på den kända biverkningsprofilen för studieartiklarna och även den begränsade exponeringen. De vanligaste milda biverkningarna av statiner är huvudvärk, myalgi och gastrointestinala symtom (buksmärtor, dyspepsi, diarré, förstoppning). Men hos barn uppträder dessa biverkningar med samma frekvens som placebo7,10,25. Sällsynta biverkningar inkluderar förhöjda levertransaminaser och myopati, men dessa observeras vanligtvis vid kronisk behandling. Dessutom har inga fall av leversvikt med statiner rapporterats hittills10. Det finns också en liten risk förknippad med placering av den intravenösa (IV) katetern som kommer att användas för att ta serieblodprover för farmakokinetisk analys och screening/säkerhetslaboratorier. Slutligen finns risken för förlust av sekretess för de deltagande försökspersonerna. Metoder för att skydda PHI och datahantering beskrivs specifikt i CMH CPR-protokollet, avsnitt 4 och 5 (CMH IRB# 12040220). Alla ovanstående risker förknippade med denna icke-terapeutiska kliniska prövning är minimala.

Det finns ingen direkt nytta för deltagande försökspersoner, även om det kan vara fördelar för barn i framtiden, eftersom det förväntas att informationen från studien kan generaliseras till den större populationen av pediatriska patienter som kan behöva statinbehandling. Syftet med studien är att fastställa hur genetisk variation påverkar plasmakoncentrationerna av rosuvastatin och atorvastatin efter rekommenderade doser av läkemedlet i en patientpopulation som inte tidigare har studerats. Sålunda, med denna kunskap, skulle framtida protokoll kunna utvecklas för att effektivt "personifiera" dosering för pediatriska patienter med ovannämnda SNP som tar rosuvastatin och atorvastatin, och därigenom förbättra effektiviteten och säkerheten för den enskilda patienten.

Studiedesign/typ:

Detta kommer att vara en enkelcenter, öppen, randomiserad, crossover-pilotstudie på patienter med dyslipidemi som jämför farmakokinetiken för rosuvastatin och atorvastatin hos patienter med mer än eller lika med en variant allel i SLCO1B1-genen (-11187 och/eller ca. 521) till patienter med vildtyps/vildtypsgenotypen. Resultaten av genetiska tester kommer inte att avslöjas för försökspersonerna.

Populationsurval:

Databasen CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) kommer att nås för att fastställa ämnen som uppfyller inklusions-/exkluderingskriterierna. Studiepopulationen från det tidigare nämnda IRB-förslaget har redan gått med på att bli kontaktad för framtida studier. När målpopulationen och en likvärdig uppsättning ålders-, köns-, ras- och garvningsstadiematchade kontroller har identifierats, kommer patienterna att bjudas in att delta.

Ämnesrekrytering:

När en målpopulation och en likvärdig uppsättning ålders-, köns- och Tanner Stage-matchade kontroller har identifierats från HLR, kommer potentiella deltagare att informeras om studien. Inledande kontakt kommer att ske genom ett förberett telefonmanus (bilaga 2&3). De som går med på att delta kommer att schemaläggas för ett besök på Pediatric Clinical Research Unit (PCRU) för ett screeningbesök. Vid detta besök kommer studien att förklaras för patienten/patientens familj, tillstånd/samtycke/samtycke (Bilaga 4&5) kommer att erhållas, en fysisk undersökning (inklusive Tanner-staging), och screeninglaboratorietester kommer att utföras. Deltagare för vilka tillstånd/samtycke/samtycke har erhållits och inklusionskriterier är uppfyllda, kommer att schemaläggas att komma tillbaka till PCRU för den första studieläkemedlets dag. Om deltagaren för närvarande är på en statin, kommer de inte att vara schemalagda att komma tillbaka förrän på minst 6 dagar för studieläkemedelsdag #1 (uttvättningsperiod). Detta besök kommer att behöva genomföras efter minst 6 dagar och upp till 14 dagar för dessa deltagare. Om deltagaren för närvarande inte är på en statin kan de schemaläggas när som helst efter att deras screeningbesök är klart. Besöket kommer att bestå av en fysisk undersökning, laboratorietester, placering av en innestående venkanyl för serieblodtagningar enligt beskrivningen nedan och administrering av en enstaka oral dos av rosuvastatin eller atorvastatin. Den totala mängden blod som tas (screeninglaboratorier och PK-prover) för försöket kommer att vara 60,6 ml, vilket ligger väl inom de riktlinjer som ställts på CMH ORI för barn > 25 kg. Denna studie kommer att kräva en övernattning i PCRU för att erhålla alla nödvändiga plasmanivåer. Efter minst 6 dagar och upp till 14 dagar efter studiedag #1 (uttvättningsperiod), kommer den deltagande försökspersonen att föras tillbaka till PCRU för ytterligare en farmakokinetisk enkeldosstudie som involverar det andra läkemedlet med samma procedur och provtagningsschema som genomfördes under studiedag #1.