Фармакокинетика розувастатина и аторвастатина у детей с дислипидемией (SD2)

Пробный дизайн

Агенты расследования:

Розувастатин 10 мг в таблетках (от 8 до 21 года); таблетка аторвастатина 10 мг перорально (возраст 8–21 год); пероральное дозирование Будут использоваться коммерческие препараты розувастатина и аторвастатина, одобренные FDA для использования при дислипидемии у детей. Розувастатин и аторвастатин из одного и того же источника и партии будут использоваться для всех субъектов.

Обоснование дозы:

Указанные выше дозы выбраны в соответствии с предыдущими педиатрическими данными13,14 и согласуются с текущей инструкцией по применению розувастатина и аторвастатина у детей старше 10 лет. Дозы розувастатина и аторвастатина для участников в возрасте 8–10 лет будут отличаться от заявленных, но будут соответствовать текущей практике. Данные этого исследования не предназначены для использования для изменения маркировки лекарств, поэтому новый IND не требуется. Хотя будут использоваться фиксированные дозы в пределах заранее определенного возрастного диапазона, данные о дозах будут анализироваться с поправкой на вес (мг/кг) на основе веса пациента на момент введения дозы.

Риск/выгода:

Все подходящие субъекты с уровнем ЛПНП >130 мг/дл (95% процентиль) соответствуют текущим клиническим критериям для терапии статинами. Ожидается, что риски, связанные с участием в этом фармакокинетическом исследовании однократной дозы, будут минимальными, учитывая известный профиль нежелательных явлений для исследуемых статей, а также ограниченное воздействие. Наиболее частыми легкими побочными эффектами статинов являются головная боль, миалгия и желудочно-кишечные симптомы (боль в животе, диспепсия, диарея, запор). Однако у детей эти побочные эффекты возникают с той же частотой, что и у плацебо7,10,25. Редкие побочные эффекты включают повышение активности печеночных трансаминаз и миопатию, но они обычно наблюдаются при длительном лечении. Кроме того, до настоящего времени не сообщалось о случаях печеночной недостаточности при приеме статинов10. Существует также небольшой риск, связанный с размещением внутривенного (IV) катетера, который будет использоваться для взятия серийных образцов крови для фармакокинетического анализа и лабораторий скрининга/безопасности. Наконец, существует риск потери конфиденциальности для участвующих субъектов. Методы защиты PHI и обработки данных подробно описаны в разделах 4 и 5 протокола CMH CPR (CMH IRB# 12040220). Все вышеперечисленные риски, связанные с этим нетерапевтическим клиническим испытанием, минимальны.

Прямая польза для участвующих субъектов отсутствует, хотя в будущем может быть польза для детей, поскольку ожидается, что информация, полученная в результате исследования, может быть распространена на большую популяцию педиатрических пациентов, которым может потребоваться лечение статинами. Цель исследования — определить, как генетическая изменчивость влияет на концентрации розувастатина и аторвастатина в плазме крови после приема рекомендованных доз препарата у пациентов, которые ранее не изучались. Таким образом, с учетом этих знаний можно впоследствии разработать будущие протоколы для эффективной «персонализации» дозирования для педиатрических субъектов с вышеупомянутыми SNP, которые принимают розувастатин и аторвастатин, тем самым повышая эффективность и безопасность для отдельного пациента.

Дизайн/тип исследования:

Это будет одноцентровое открытое рандомизированное перекрестное пилотное исследование у пациентов с дислипидемией, сравнивающее фармакокинетику розувастатина и аторвастатина у пациентов с более чем или равным одному вариантному аллелю в гене SLCO1B1 (-11187 и/или c. 521) к пациентам с генотипом дикого типа/дикого типа. Результаты генетического тестирования не будут разглашаться субъектам.

Образец населения:

Доступ к базе данных CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) будет осуществляться для определения субъектов, отвечающих критериям включения/исключения. Исследуемая популяция из вышеупомянутого предложения IRB уже согласилась на то, чтобы с ней связывались для будущих исследований. Как только целевая популяция и равный набор контрольных групп, соответствующих возрасту, полу, расе и стадии Таннера, будут определены, пациенты будут приглашены к участию.

Вербовка субъекта:

Как только целевая популяция и равный набор контрольных групп, соответствующих возрасту, полу и стадии Таннера, будут определены из CPR, предполагаемые участники будут проинформированы об исследовании. Первоначальный контакт будет происходить посредством подготовленного сценария телефонного разговора (Приложения 2 и 3). Тем, кто согласится участвовать, будет назначен визит в Педиатрический отдел клинических исследований (PCRU) для скринингового визита. Во время этого визита пациенту/семье пациента будет разъяснено суть исследования, будет получено разрешение/подтверждение/согласие (Приложения 4 и 5), будет проведен медицинский осмотр (включая определение стадии по Таннеру) и скрининговые лабораторные исследования. Участники, для которых было получено разрешение/подтверждение/согласие и выполнены критерии включения, должны вернуться в PCRU в первый день приема исследуемого препарата. Если участник в настоящее время принимает статины, он не должен будет возвращаться в течение как минимум 6 дней в День исследуемого препарата № 1 (период вымывания). Этот визит необходимо будет провести как минимум через 6 дней и до 14 дней для этих участников. Если участник в настоящее время не принимает статины, его можно запланировать в любое время после завершения скринингового визита. Визит будет состоять из медицинского осмотра, лабораторных анализов, установки постоянной венозной канюли для серийных заборов крови, как описано ниже, и введения однократной пероральной дозы розувастатина или аторвастатина. Общий объем взятой крови (скрининговые лабораторные и фармакокинетические образцы) для исследования составит 60,6 мл, что вполне соответствует рекомендациям CMH ORI для детей > 25 кг. Это исследование потребует ночного пребывания в PCRU, чтобы получить все необходимые уровни в плазме. По прошествии минимум 6 дней и до 14 дней после дня исследования № 1 (период вымывания) участвующий субъект будет возвращен в PCRU для другого фармакокинетического исследования однократной дозы с участием второго препарата с той же процедурой и схемой отбора проб, что и проводится в день исследования №1.