Farmacocinética da rosuvastatina e atorvastatina em pacientes pediátricos com dislipidemia (SD2)

Projeto de teste

Agentes de Investigação:

Rosuvastatina 10mg comprimido (8-21 anos); dosagem oral Atorvastatina 10 mg comprimido (idades 8-21 anos); dosagem oral Suprimentos comerciais de rosuvastatina e atorvastatina que são aprovados pela FDA para uso em dislipidemia pediátrica serão usados. Rosuvastatina e atorvastatina da mesma fonte e lote serão usados ​​para todos os indivíduos.

Justificativa da Dose:

As doses designadas acima são escolhidas de acordo com dados pediátricos anteriores13,14 e são consistentes com a bula atual de rosuvastatina e atorvastatina em crianças com mais de 10 anos de idade. As doses de rosuvastatina e atorvastatina serão off-label para participantes de 8 a 10 anos de idade, mas consistentes com a prática atual. Os dados deste estudo não se destinam a serem usados ​​para alterar a rotulagem do medicamento e, portanto, um novo IND não é necessário. Embora sejam usadas doses fixas dentro de uma faixa etária pré-especificada, os dados de dose serão analisados ​​corrigidos para peso (mg/kg) com base no peso do paciente no momento da dosagem.

Risco/Benefícios:

Todos os indivíduos elegíveis com LDL >130mg/dl (percentil 95%) atendem aos critérios clínicos atuais para terapia com estatina. Espera-se que os riscos associados à participação neste estudo farmacocinético de dose única sejam mínimos, dado o perfil de eventos adversos conhecido para os artigos do estudo e também a exposição limitada. Os efeitos adversos leves mais comuns das estatinas são cefaléia, mialgia e sintomas gastrointestinais (dor abdominal, dispepsia, diarreia, constipação). No entanto, em crianças, esses efeitos adversos ocorrem com a mesma frequência que o placebo7,10,25. Efeitos adversos raros incluem elevação das transaminases hepáticas e miopatia, mas geralmente são observados com o tratamento crônico. Além disso, nenhum caso de insuficiência hepática com estatinas foi relatado até o momento10. Há também um pequeno risco associado à colocação do cateter intravenoso (IV) que será usado para coletar amostras de sangue em série para análises farmacocinéticas e laboratórios de triagem/segurança. Por fim, existe o risco de perda de sigilo dos sujeitos participantes. Os métodos para proteger as PHI e o manuseio de dados são descritos especificamente nas Seções 4 e 5 do protocolo CMH CPR (CMH IRB# 12040220). Todos os riscos acima associados a este ensaio clínico não terapêutico são mínimos.

Não há benefício direto para os participantes, embora possa haver benefício para as crianças no futuro, pois espera-se que as informações obtidas com o estudo possam ser generalizadas para uma população maior de pacientes pediátricos que podem necessitar de tratamento com estatina. O objetivo do estudo é determinar como a variação genética afeta as concentrações plasmáticas de rosuvastatina e atorvastatina após as doses recomendadas da droga em uma população de pacientes que não foi previamente estudada. Assim, com esse conhecimento, protocolos futuros poderiam ser desenvolvidos posteriormente para "personalizar" efetivamente a dosagem para pacientes pediátricos com os SNPs mencionados acima que estão tomando rosuvastatina e atorvastatina, melhorando assim a eficácia e a segurança para o paciente individual.

Desenho/tipo de estudo:

Este será um estudo piloto de centro único, aberto, randomizado e cruzado em pacientes com dislipidemia comparando a farmacocinética de rosuvastatina e atorvastatina em pacientes com maior ou igual a um alelo variante no gene SLCO1B1 (-11187 e/ou c. 521) para pacientes com o genótipo tipo selvagem/tipo selvagem. Os resultados dos testes genéticos não serão divulgados aos participantes.

Amostra da População:

O banco de dados do CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) será acessado para determinar os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão/exclusão. A população de estudo da referida proposta de IRB já concordou em ser contatada para futuros estudos. Assim que a população-alvo e um conjunto igual de controles pareados por idade, sexo, raça e Estágio de Tanner forem identificados, os pacientes serão convidados a participar.

Recrutamento de Assunto:

Assim que uma população-alvo e um conjunto igual de controles pareados por idade, sexo e Estágio de Tanner forem identificados a partir do CPR, os participantes em potencial serão informados sobre o estudo. O contato inicial ocorrerá por meio de um roteiro telefônico preparado (Anexos 2 e 3). Aqueles que concordarem em participar serão agendados para uma visita à Unidade de Pesquisa Clínica Pediátrica (UCP) para uma visita de triagem. Nesta visita, o estudo será explicado ao paciente/família do paciente, a permissão/consentimento/consentimento (Apêndice 4 e 5) será obtida, um exame físico (incluindo estadiamento de Tanner) e testes laboratoriais de triagem serão realizados. Os participantes para os quais permissão/consentimento/consentimento foram obtidos e os critérios de inclusão foram atendidos, serão agendados para retornar à PCRU para o primeiro dia do medicamento do estudo. Se o participante estiver atualmente tomando uma estatina, ele não retornará por pelo menos 6 dias para o Dia do Medicamento do Estudo #1 (período de washout). Esta visita deverá ser realizada após um mínimo de 6 dias e até 14 dias para estes participantes. Se o participante não estiver tomando estatina no momento, ele poderá ser agendado a qualquer momento após a conclusão da visita de triagem. A visita consistirá em um exame físico, testes de laboratório, colocação de uma cânula venosa interna para coletas de sangue em série conforme descrito abaixo e administração de uma dose oral única de rosuvastatina ou atorvastatina. A quantidade total de sangue coletado (laboratórios de triagem e amostras de PK) para o teste será de 60,6 ml, o que está dentro das diretrizes da CMH ORI para crianças > 25 kg. Este estudo exigirá uma pernoite no PCRU para obter todos os níveis plasmáticos necessários. Após um mínimo de 6 dias e até 14 dias após o dia de estudo nº 1 (período de washout), o participante será trazido de volta ao PCRU para outro estudo farmacocinético de dose única envolvendo o segundo medicamento com o mesmo procedimento e esquema de amostragem que conduzido no dia de estudo #1.