Rosuvastatiinin ja atorvastatiinin farmakokinetiikka lapsilla dyslipidemiapotilailla (SD2)

Kokeilusuunnittelu

Tutkintahenkilöt:

Rosuvastatiini 10 mg tabletti (ikä 8-21 vuotta); oraalinen annostelu Atorvastatin 10 mg tabletti (ikä 8-21 vuotta); oraalinen annostelu Käytetään kaupallisia rosuvastatiinin ja atorvastatiinin tarvikkeita, jotka FDA on hyväksynyt käytettäväksi lasten dyslipidemian hoidossa. Rosuvastatiinia ja atorvastatiinia samasta lähteestä ja erästä käytetään kaikille koehenkilöille.

Annoksen perustelut:

Yllä mainitut annokset on valittu aikaisempien lapsilla saatujen tietojen13,14 mukaan, ja ne ovat yhdenmukaisia ​​yli 10-vuotiaiden lasten rosuvastatiinin ja atorvastatiinin nykyisen merkinnän kanssa. Rosuvastatiinin ja atorvastatiinin annokset ovat poikkeavia 8–10-vuotiaille osallistujille, mutta ne ovat nykykäytännön mukaisia. Tämän tutkimuksen tietoja ei ole tarkoitettu käytettäväksi lääkemerkintöjen muuttamiseen, joten uutta IND:tä ei tarvita. Vaikka käytetään kiinteitä annoksia ennalta määrätyllä ikäalueella, annostiedot analysoidaan painon (mg/kg) mukaan korjattuna potilaan painon perusteella annosteluhetkellä.

Riskit/edut:

Kaikki kelvolliset koehenkilöt, joiden LDL > 130 mg/dl (95 % prosenttipiste), täyttävät statiinihoidon nykyiset kliiniset kriteerit. Tähän kerta-annoksen farmakokineettiseen tutkimukseen osallistumiseen liittyvien riskien odotetaan olevan minimaalisia, kun otetaan huomioon tutkimusartikkelien tunnettu haittavaikutusprofiili ja myös rajoitettu altistus. Statiinien yleisimmät lievät haittavaikutukset ovat päänsärky, lihaskipu ja maha-suolikanavan oireet (vatsakipu, dyspepsia, ripuli, ummetus). Lapsilla näitä haittavaikutuksia esiintyy kuitenkin yhtä usein kuin lumelääkettä7,10,25. Harvinaisia ​​haittavaikutuksia ovat maksan transaminaasiarvojen nousu ja myopatia, mutta niitä havaitaan yleensä kroonisessa hoidossa. Lisäksi tähän mennessä ei ole raportoitu yhtään statiinien aiheuttamaa maksan vajaatoimintatapausta10. Suonensisäisen (IV) katetrin sijoittamiseen liittyy myös pieni riski, jota käytetään ottamaan sarjaverinäytteitä farmakokineettistä analyysiä ja seulonta-/turvalaboratoriota varten. Lopuksi on olemassa riski, että osallistuvat aiheet menettävät luottamuksellisuuden. Menetelmät PHI:n ja tietojen käsittelyn suojaamiseksi on kuvattu erityisesti CMH CPR -protokollan osissa 4 ja 5 (CMH IRB# 12040220). Kaikki yllä mainitut tähän ei-terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen liittyvät riskit ovat minimaalisia.

Siitä ei ole suoraa hyötyä osallistuville koehenkilöille, vaikka siitä voi olla hyötyä lapsille tulevaisuudessa, koska on odotettavissa, että tutkimuksesta saatava tieto voidaan yleistää suurempaan joukkoon lapsipotilaita, jotka saattavat tarvita statiinihoitoa. Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, miten geneettinen vaihtelu vaikuttaa rosuvastatiinin ja atorvastatiinin plasmapitoisuuksiin suositeltujen lääkeannosten jälkeen potilaspopulaatiossa, jota ei ole aiemmin tutkittu. Näin ollen tällä tiedolla voitaisiin myöhemmin kehittää tulevia protokollia, joilla voidaan tehokkaasti "personoida" annostus lapsipotilaille, joilla on edellä mainitut SNP:t, jotka käyttävät rosuvastatiinia ja atorvastatiinia, mikä parantaa tehoa ja turvallisuutta yksittäisen potilaan kohdalla.

Tutkimuksen suunnittelu/tyyppi:

Tämä on yksikeskus, avoin, satunnaistettu, risteyttävä pilottitutkimus dyslipidemiapotilailla, jossa verrataan rosuvastatiinin ja atorvastatiinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on suurempi tai yhtä suuri kuin yksi varianttialleeli SLCO1B1-geenissä (-11187 ja/tai c. 521) potilaille, joilla on villityypin/villityypin genotyyppi. Geenitestien tuloksia ei kerrota koehenkilöille.

Väestönäyte:

CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) -tietokantaa (CMH IRB# 12040220) käytetään määrittämään koehenkilöt, jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit. Edellä mainitun IRB-ehdotuksen tutkimuspopulaatio on jo suostunut ottamaan yhteyttä tulevia tutkimuksia varten. Kun kohdepopulaatio ja yhtä suuri joukko iän, sukupuolen, rodun ja Tanner-vaiheen kanssa yhteensopivia kontrolleja on tunnistettu, potilaat kutsutaan osallistumaan.

Aiheen rekrytointi:

Kun kohdepopulaatio ja yhtä suuri joukko iän, sukupuolen ja Tanner-vaiheen kanssa yhteensopivia kontrolleja on tunnistettu elvytystutkimuksesta, mahdollisille osallistujille ilmoitetaan tutkimuksesta. Ensimmäinen yhteydenotto tapahtuu valmiin puhelinskriptin avulla (Liite 2 ja 3). Ne, jotka suostuvat osallistumaan, järjestetään lasten kliinisen tutkimusyksikön (PCRU) seulontakäynnille. Tällä käynnillä selvitetään tutkimuksesta potilaan/potilaan perheelle, hankitaan lupa/suostumus (Liite 4 ja 5), ​​suoritetaan fyysinen tarkastus (mukaan lukien Tannerin staging) ja seulontalaboratoriokoe. Osallistujat, joille on saatu lupa/hyväksyntä/suostumus ja jotka täyttävät osallistumiskriteerit, on määrä palata PCRU:lle ensimmäiseksi tutkimuslääkepäiväksi. Jos osallistuja käyttää parhaillaan statiineja, hänen ei ole tarkoitus palata vähintään 6 päivään tutkimuslääkepäiväksi 1 (huuhtelujakso). Tämä vierailu on suoritettava vähintään 6 päivän ja enintään 14 päivän kuluttua näille osallistujille. Jos osallistuja ei tällä hetkellä käytä statiinia, hänet voidaan varata milloin tahansa seulontakäynnin jälkeen. Vierailu sisältää fyysisen tarkastuksen, laboratoriokokeet, pysyvän laskimokanyylin asettamisen sarjaverenottoa varten alla kuvatulla tavalla ja kerta-annoksen rosuvastatiinia tai atorvastatiinia suun kautta. Koetta varten otetun veren kokonaismäärä (seulontalaboratoriot ja PK-näytteet) on 60,6 ml, mikä on selvästi CMH ORI:n ohjeiden mukainen yli 25 kg painaville lapsille. Tämä tutkimus vaatii yöpymisen PCRU:ssa kaikkien tarvittavien plasmatasojen saavuttamiseksi. Vähintään 6 päivän ja enintään 14 päivän kuluttua tutkimuspäivästä nro 1 (pesujakso) osallistuva koehenkilö tuodaan takaisin PCRU:hun toiseen kerta-annoksen farmakokineettiseen tutkimukseen, jossa on mukana toinen lääke, samalla menettelyllä ja näytteenottojärjestelmällä kuin suoritettu opintopäivänä nro 1.