Farmakokinetik af Rosuvastatin og Atorvastatin hos pædiatriske dyslipidæmipatienter (SD2)

Prøvedesign

Efterforskningsagenter:

Rosuvastatin 10 mg tablet (alder 8-21 år); oral dosering Atorvastatin 10 mg tablet (alder 8-21 år); oral dosering Kommercielle forsyninger af rosuvastatin og atorvastatin, der er godkendt af FDA til brug ved pædiatrisk dyslipidæmi, vil blive brugt. Rosuvastatin og atorvastatin fra samme kilde og parti vil blive brugt til alle forsøgspersoner.

Dosis begrundelse:

Doserne angivet ovenfor er valgt i henhold til tidligere pædiatriske data13,14 og er i overensstemmelse med den nuværende mærkning for rosuvastatin og atorvastatin hos børn over 10 år. Rosuvastatin- og atorvastatindoserne vil være off label for deltagere i alderen 8-10 år, men i overensstemmelse med gældende praksis. Data fra denne undersøgelse er ikke beregnet til at blive brugt til at ændre lægemiddelmærkningen, og en ny IND er derfor ikke påkrævet. Selvom faste doser inden for et forudbestemt aldersinterval vil blive brugt, vil dosisdata blive analyseret korrigeret for vægt (mg/kg) baseret på patientens vægt på tidspunktet for dosering.

Risiko/fordele:

Alle kvalificerede forsøgspersoner med en LDL >130 mg/dl (95 % percentil) opfylder de nuværende kliniske kriterier for statinbehandling. Risiciene forbundet med deltagelse i denne enkeltdosis farmakokinetiske undersøgelse forventes at være minimal i betragtning af den kendte bivirkningsprofil for undersøgelsesartiklerne og også den begrænsede eksponering. De mest almindelige milde bivirkninger af statiner er hovedpine, myalgi og gastrointestinale symptomer (mavesmerter, dyspepsi, diarré, forstoppelse). Hos børn forekommer disse bivirkninger dog med samme hyppighed som placebo7,10,25. Sjældne bivirkninger omfatter forhøjede hepatiske transaminaser og myopati, men disse ses generelt ved kronisk behandling. Desuden er der hidtil ikke rapporteret tilfælde af leversvigt med statiner10. Der er også en lille risiko forbundet med placering af det intravenøse (IV) kateter, der vil blive brugt til at tage serielle blodprøver til farmakokinetisk analyse og screening/sikkerhedslaboratorier. Endelig er der risiko for tab af fortrolighed for de deltagende emner. Metoder til beskyttelse af PHI og datahåndtering er specifikt beskrevet i CMH CPR-protokollen, afsnit 4 og 5 (CMH IRB# 12040220). Alle de ovennævnte risici forbundet med dette ikke-terapeutiske kliniske forsøg er minimale.

Der er ingen direkte fordel for deltagende forsøgspersoner, selvom der kan være fordele for børn i fremtiden, da det forventes, at informationen fra undersøgelsen kan generaliseres til den større population af pædiatriske patienter, som kan have behov for statinbehandling. Formålet med undersøgelsen er at bestemme, hvordan genetisk variation påvirker plasmakoncentrationer af rosuvastatin og atorvastatin efter anbefalede doser af lægemidlet i en patientpopulation, som ikke tidligere er blevet undersøgt. Med denne viden kan fremtidige protokoller således udvikles til effektivt at "personalisere" dosering til pædiatriske forsøgspersoner med de førnævnte SNP'er, som tager rosuvastatin og atorvastatin, og derved forbedre effektiviteten og sikkerheden for den enkelte patient.

Undersøgelsesdesign/type:

Dette vil være et enkelt center, åbent, randomiseret, crossover pilotstudie i patienter med dyslipidæmi, der sammenligner farmakokinetikken af ​​rosuvastatin og atorvastatin hos patienter med større end eller lig med én variant allel i SLCO1B1 genet (-11187 og/eller ca. 521) til patienter med vildtype/vildtype genotypen. Resultaterne af genetisk testning vil ikke blive oplyst til forsøgspersonerne.

Befolkningseksempel:

CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) databasen vil blive tilgået for at bestemme emner, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterier. Studiepopulationen fra det førnævnte IRB-forslag har allerede sagt ja til at blive kontaktet for fremtidige undersøgelser. Når målpopulationen og et lige sæt af alders-, køn-, race- og Tanner Stage-matchede kontroller er identificeret, vil patienterne blive inviteret til at deltage.

Emnerekruttering:

Når en målpopulation og et lige sæt af alders-, køn- og Tanner Stage-matchede kontroller er identificeret fra CPR, vil potentielle deltagere blive informeret om undersøgelsen. Indledende kontakt vil ske ved hjælp af et udarbejdet telefonscript (bilag 2&3). De, der accepterer at deltage, vil blive planlagt til et besøg på Pediatric Clinical Research Unit (PCRU) til et screeningsbesøg. Ved dette besøg vil undersøgelsen blive forklaret til patienten/patientens familie, tilladelse/samtykke/samtykke (bilag 4&5) vil blive indhentet, en fysisk undersøgelse (inklusive Tanner-stadieinddeling), og screening laboratorietest vil blive udført. Deltagere, for hvem der er opnået tilladelse/samtykke/samtykke, og inklusionskriterier er opfyldt, vil blive planlagt til at vende tilbage til PCRU'en for den første studielægemiddeldag. Hvis deltageren i øjeblikket er på et statin, vil de ikke være planlagt til at vende tilbage i mindst 6 dage til studiedag #1 (udvaskningsperiode). Dette besøg skal gennemføres efter minimum 6 dage og op til 14 dage for disse deltagere. Hvis deltageren ikke i øjeblikket er på en statin, kan de planlægges når som helst efter deres screeningsbesøg er afsluttet. Besøget vil bestå af en fysisk undersøgelse, laboratorietests, placering af en indlagt venekanyle til serielle blodudtagninger som beskrevet nedenfor og administration af en enkelt oral dosis rosuvastatin eller atorvastatin. Den samlede mængde blod, der udtages (screeningslaboratorier og PK-prøver) til forsøget vil være 60,6 ml, hvilket er godt inden for de retningslinjer, der er fastsat på CMH ORI for børn > 25 kg. Denne undersøgelse vil kræve en overnatning i PCRU'en for at opnå alle nødvendige plasmaniveauer. Efter minimum 6 dage og op til 14 dage efter undersøgelsesdag #1 (udvaskningsperiode), vil den deltagende forsøgsperson blive bragt tilbage til PCRU for endnu en enkeltdosis farmakokinetisk undersøgelse, der involverer det andet lægemiddel med samme procedure og prøveudtagningsskema som gennemført på studiedag #1.