Farmakokinetikk av Rosuvastatin og Atorvastatin hos pediatriske dyslipidemipasienter (SD2)

Prøvedesign

Etterforskningsagenter:

Rosuvastatin 10 mg tablett (alder 8-21 år); oral dosering Atorvastatin 10 mg tablett (alder 8-21 år); oral dosering Kommersielle forsyninger av rosuvastatin og atorvastatin som er godkjent av FDA for bruk ved pediatrisk dyslipidemi vil bli brukt. Rosuvastatin og atorvastatin fra samme kilde og parti vil bli brukt for alle forsøkspersoner.

Dosebegrunnelse:

Dosene angitt ovenfor er valgt i henhold til tidligere pediatriske data13,14, og samsvarer med gjeldende merking for rosuvastatin og atorvastatin hos barn over 10 år. Rosuvastatin- og atorvastatindosene vil være off label for deltakere i alderen 8-10 år, men i samsvar med gjeldende praksis. Data fra denne studien er ikke ment å brukes til å endre legemiddelmerkingen, og det er derfor ikke nødvendig med en ny IND. Selv om faste doser innenfor et forhåndsspesifisert aldersområde vil bli brukt, vil dosedata analyseres korrigert for vekt (mg/kg) basert på pasientens vekt ved doseringstidspunktet.

Risiko/fordeler:

Alle kvalifiserte personer med en LDL >130 mg/dl (95 % persentil) oppfyller gjeldende kliniske kriterier for statinbehandling. Risikoen forbundet med deltakelse i denne enkeltdose farmakokinetiske studien forventes å være minimal gitt den kjente bivirkningsprofilen for studieartiklene og også den begrensede eksponeringen. De vanligste milde bivirkningene av statiner er hodepine, myalgi og gastrointestinale symptomer (magesmerter, dyspepsi, diaré, forstoppelse). Hos barn forekommer imidlertid disse bivirkningene med samme frekvens som placebo7,10,25. Sjeldne bivirkninger inkluderer forhøyede hepatiske transaminaser og myopati, men disse observeres vanligvis ved kronisk behandling. Videre er det hittil ikke rapportert noen tilfeller av leversvikt med statiner10. Det er også en liten risiko forbundet med plassering av det intravenøse (IV) kateteret som skal brukes til å ta serielle blodprøver for farmakokinetisk analyse og screening/sikkerhetslaboratorier. Til slutt er det risiko for tap av konfidensialitet for de deltakende fagene. Metoder for å beskytte PHI og datahåndtering er spesifikt skissert i CMH CPR-protokollen seksjoner 4 og 5 (CMH IRB# 12040220). Alle de ovennevnte risikoene forbundet med denne ikke-terapeutiske kliniske studien er minimale.

Det er ingen direkte fordel for deltakende forsøkspersoner, selv om det kan være fordeler for barn i fremtiden, da det forventes at informasjonen som kan hentes fra studien kan generaliseres til den større populasjonen av pediatriske pasienter som kan trenge statinbehandling. Hensikten med studien er å bestemme hvordan genetisk variasjon påvirker plasmakonsentrasjonene av rosuvastatin og atorvastatin etter anbefalte doser av legemidlet i en pasientpopulasjon som ikke tidligere er studert. Dermed, med denne kunnskapen, kan fremtidige protokoller senere utvikles for å effektivt "tilpasse" dosering for pediatriske personer med de nevnte SNP-ene som tar rosuvastatin og atorvastatin, og dermed forbedre effektiviteten og sikkerheten for den enkelte pasient.

Studiedesign/type:

Dette vil være en enkeltsenter, åpen, randomisert, crossover-pilotstudie hos pasienter med dyslipidemi som sammenligner farmakokinetikken til rosuvastatin og atorvastatin hos pasienter med større enn eller lik én variant allel i SLCO1B1-genet (-11187 og/eller ca. 521) til pasienter med villtype/villtype genotypen. Resultatene av genetisk testing vil ikke bli offentliggjort til forsøkspersonene.

Populasjonseksempel:

CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220)-databasen vil bli åpnet for å bestemme emner som oppfyller inkluderings-/eksklusjonskriterier. Studiepopulasjonen fra det nevnte IRB-forslaget har allerede sagt ja til å bli kontaktet for fremtidige studier. Når målpopulasjonen og et likt sett med kontroller som samsvarer med alder, kjønn, rase og Tanner Stage er identifisert, vil pasientene bli invitert til å delta.

Fagrekruttering:

Når en målpopulasjon og et likt sett med alders-, kjønns- og Tanner Stage-matchede kontroller er identifisert fra HLR, vil potensielle deltakere bli informert om studien. Innledende kontakt vil skje ved hjelp av utarbeidet telefonmanus (vedlegg 2&3). De som godtar å delta vil bli planlagt for et besøk til Pediatric Clinical Research Unit (PCRU) for et screeningbesøk. Ved dette besøket vil studien bli forklart til pasientens/pasientens familie, tillatelse/samtykke/samtykke (vedlegg 4&5) vil bli innhentet, en fysisk undersøkelse (inkludert Tanner-staging), og screening laboratorietesting vil bli utført. Deltakere som har fått tillatelse/samtykke/samtykke og inklusjonskriterier er oppfylt, vil planlegges å komme tilbake til PCRU for den første studiemedikamentdagen. Hvis deltakeren for øyeblikket er på et statin, vil de ikke være planlagt å komme tilbake på minst 6 dager for studiedag nr. 1 (utvaskingsperiode). Dette besøket må gjennomføres etter minimum 6 dager og opptil 14 dager for disse deltakerne. Hvis deltakeren for øyeblikket ikke er på et statin, kan de planlegges når som helst etter at screeningbesøket er fullført. Besøket vil bestå av en fysisk undersøkelse, laboratorietester, plassering av en inneliggende venekanyle for serieblodprøver som skissert nedenfor og administrering av en enkelt oral dose rosuvastatin eller atorvastatin. Den totale mengden blod som tas (screeninglaboratorier og PK-prøver) for forsøket vil være 60,6 ml, noe som er godt innenfor retningslinjene som er lagt ved CMH ORI for barn > 25 kg. Denne studien vil kreve en overnatting i PCRU for å oppnå alle nødvendige plasmanivåer. Etter minimum 6 dager og opptil 14 dager etter studiedag #1 (utvaskingsperiode), vil deltakende forsøksperson bli brakt tilbake til PCRU for en ny enkeltdose farmakokinetisk studie som involverer det andre legemidlet med samme prosedyre og prøvetakingsplan som gjennomført på studiedag #1.