Pharmakokinetik von Rosuvastatin und Atorvastatin bei Patienten mit pädiatrischer Dyslipidämie (SD2)

Testdesign

Ermittler:

Rosuvastatin 10 mg Tablette (Alter 8–21 Jahre); orale Dosierung von Atorvastatin 10 mg Tablette (Alter 8–21 Jahre); Orale Dosierung Es werden kommerzielle Lieferungen von Rosuvastatin und Atorvastatin verwendet, die von der FDA für die Anwendung bei pädiatrischer Dyslipidämie zugelassen sind. Rosuvastatin und Atorvastatin aus derselben Quelle und Charge werden für alle Probanden verwendet.

Dosisbegründung:

Die oben angegebenen Dosierungen wurden auf der Grundlage früherer pädiatrischer Daten ausgewählt13,14 und stimmen mit der aktuellen Kennzeichnung für Rosuvastatin und Atorvastatin bei Kindern über 10 Jahren überein. Die Rosuvastatin- und Atorvastatin-Dosen werden für Teilnehmer im Alter von 8 bis 10 Jahren nicht zugelassen sein, entsprechen aber der aktuellen Praxis. Die Daten aus dieser Studie sollen nicht zur Änderung der Arzneimittelkennzeichnung verwendet werden und daher ist kein neues IND erforderlich. Obwohl feste Dosen innerhalb eines vorab festgelegten Altersbereichs verwendet werden, werden die Dosisdaten basierend auf dem Gewicht des Patienten zum Zeitpunkt der Dosierung gewichtskorrigiert (mg/kg) analysiert.

Risiko/Vorteile:

Alle teilnahmeberechtigten Probanden mit einem LDL >130 mg/dl (95 % Perzentil) erfüllen die aktuellen klinischen Kriterien für eine Statintherapie. Angesichts des bekannten Nebenwirkungsprofils der Studienartikel und der begrenzten Exposition dürften die mit der Teilnahme an dieser Einzeldosis-Pharmakokinetikstudie verbundenen Risiken minimal sein. Die häufigsten leichten Nebenwirkungen von Statinen sind Kopfschmerzen, Myalgie und gastrointestinale Symptome (Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Verstopfung). Bei Kindern treten diese Nebenwirkungen jedoch genauso häufig auf wie bei Placebo7,10,25. Zu den seltenen Nebenwirkungen gehören ein Anstieg der Lebertransaminasen und Myopathie, diese werden jedoch im Allgemeinen bei chronischer Behandlung beobachtet. Darüber hinaus wurden bisher keine Fälle von Leberversagen unter Statinen gemeldet10. Es besteht auch ein geringes Risiko im Zusammenhang mit der Platzierung des intravenösen (IV) Katheters, der zur Entnahme serieller Blutproben für pharmakokinetische Analysen und Screening-/Sicherheitslabore verwendet wird. Schließlich besteht für die teilnehmenden Probanden das Risiko eines Verlusts der Vertraulichkeit. Methoden zum Schutz personenbezogener Daten und zur Datenverarbeitung werden im CMH CPR-Protokoll, Abschnitte 4 und 5 (CMH IRB# 12040220), speziell beschrieben. Alle oben genannten Risiken im Zusammenhang mit dieser nicht-therapeutischen klinischen Studie sind minimal.

Es gibt keinen direkten Nutzen für die teilnehmenden Probanden, obwohl es in Zukunft möglicherweise einen Nutzen für Kinder geben könnte, da erwartet wird, dass die aus der Studie gewonnenen Informationen auf die größere Population pädiatrischer Patienten übertragen werden können, die möglicherweise eine Statinbehandlung benötigen. Der Zweck der Studie besteht darin, festzustellen, wie sich die genetische Variation auf die Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin und Atorvastatin nach empfohlenen Dosierungen des Arzneimittels bei einer Patientenpopulation auswirkt, die zuvor nicht untersucht wurde. Mit diesem Wissen könnten anschließend zukünftige Protokolle entwickelt werden, um die Dosierung für pädiatrische Patienten mit den oben genannten SNPs, die Rosuvastatin und Atorvastatin einnehmen, effektiv zu „personalisieren“ und so die Wirksamkeit und Sicherheit für den einzelnen Patienten zu verbessern.

Studiendesign/-typ:

Hierbei handelt es sich um eine offene, randomisierte Crossover-Pilotstudie an einem einzelnen Zentrum bei Patienten mit Dyslipidämie, in der die Pharmakokinetik von Rosuvastatin und Atorvastatin bei Patienten mit mehr als oder gleich einer Allelvariante im SLCO1B1-Gen (-11187 und/oder c. 521) an Patienten mit dem Wildtyp/Wildtyp-Genotyp. Die Ergebnisse der Gentests werden den Probanden nicht mitgeteilt.

Bevölkerungsstichprobe:

Auf die Datenbank des CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) wird zugegriffen, um Probanden zu ermitteln, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen. Die Studienpopulation aus dem oben genannten IRB-Vorschlag hat bereits zugestimmt, für zukünftige Studien kontaktiert zu werden. Sobald die Zielpopulation und ein gleicher Satz von Kontrollpersonen identifiziert sind, die nach Alter, Geschlecht, Rasse und Bräunungsstadium übereinstimmen, werden die Patienten zur Teilnahme eingeladen.

Themenrekrutierung:

Sobald aus der CPR eine Zielpopulation und ein gleicher Satz von nach Alter, Geschlecht und Bräunungsstadium passenden Kontrollpersonen identifiziert wurden, werden potenzielle Teilnehmer über die Studie informiert. Der Erstkontakt erfolgt über ein vorbereitetes Telefonskript (Anhang 2&3). Diejenigen, die einer Teilnahme zustimmen, werden für einen Screening-Besuch in der Pediatric Clinical Research Unit (PCRU) eingeplant. Bei diesem Besuch wird die Studie dem Patienten/der Familie des Patienten erklärt, die Erlaubnis/Zustimmung/Einwilligung (Anhang 4 und 5) wird eingeholt, eine körperliche Untersuchung (einschließlich Tanner-Stadieneinteilung) und Screening-Labortests werden durchgeführt. Teilnehmer, für die die Erlaubnis/Zustimmung/Einwilligung eingeholt wurde und die Einschlusskriterien erfüllt sind, werden für den ersten Studienmedikamententag zur PCRU zurückgebracht. Wenn der Teilnehmer derzeit ein Statin einnimmt, ist eine Rückkehr zum Studienmedikamententag Nr. 1 (Auswaschphase) für mindestens 6 Tage nicht vorgesehen. Dieser Besuch muss mindestens 6 Tage und für diese Teilnehmer bis zu 14 Tage dauern. Wenn der Teilnehmer derzeit kein Statin einnimmt, kann er jederzeit nach Abschluss seines Screening-Besuchs einen Termin vereinbaren. Der Besuch umfasst eine körperliche Untersuchung, Labortests, die Platzierung einer venösen Verweilkanüle für serielle Blutentnahmen wie unten beschrieben und die Verabreichung einer oralen Einzeldosis Rosuvastatin oder Atorvastatin. Die Gesamtmenge des für den Versuch entnommenen Blutes (Screening-Labore und PK-Proben) beträgt 60,6 ml, was deutlich innerhalb der Richtlinien des CMH ORI für Kinder > 25 kg liegt. Diese Studie erfordert eine Übernachtung in der PCRU, um alle erforderlichen Plasmaspiegel zu erreichen. Nach mindestens 6 Tagen und bis zu 14 Tagen nach dem ersten Studientag (Auswaschphase) wird der teilnehmende Proband für eine weitere pharmakokinetische Einzeldosisstudie mit dem zweiten Arzneimittel mit dem gleichen Verfahren und Probenahmeschema zur PCRU zurückgebracht durchgeführt am ersten Studientag.