Pharmacocinétique de la rosuvastatine et de l'atorvastatine chez les patients atteints de dyslipidémie pédiatrique (SD2)

Conception d'essai

Agents enquêteurs :

Comprimé de rosuvastatine à 10 mg (8 à 21 ans) ; dosage oral Comprimé d'atorvastatine 10 mg (8-21 ans) ; dosage oral Des fournitures commerciales de rosuvastatine et d'atorvastatine approuvées par la FDA pour une utilisation dans la dyslipidémie pédiatrique seront utilisées. La rosuvastatine et l'atorvastatine provenant de la même source et du même lot seront utilisées pour tous les sujets.

Justification de la dose :

Les doses désignées ci-dessus sont choisies en fonction de données pédiatriques antérieures13,14 et sont conformes à l'étiquetage actuel de la rosuvastatine et de l'atorvastatine chez les enfants de plus de 10 ans. Les doses de rosuvastatine et d'atorvastatine seront hors indication pour les participants âgés de 8 à 10 ans, mais conformes à la pratique actuelle. Les données de cette étude ne sont pas destinées à être utilisées pour modifier l'étiquetage des médicaments, et donc une nouvelle IND n'est pas nécessaire. Bien que des doses fixes dans une tranche d'âge pré-spécifiée soient utilisées, les données de dose seront analysées corrigées en fonction du poids (mg/kg) en fonction du poids du patient au moment de l'administration.

Risque/Bénéfices :

Tous les sujets éligibles avec un LDL> 130 mg / dl (percentile à 95%) répondent aux critères cliniques actuels pour le traitement par statine. Les risques associés à la participation à cette étude pharmacocinétique à dose unique devraient être minimes compte tenu du profil d'effets indésirables connus pour les articles de l'étude et également de l'exposition limitée. Les effets indésirables légers les plus courants des statines sont les maux de tête, les myalgies et les symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, constipation). Cependant, chez les enfants, ces effets indésirables surviennent avec la même fréquence que le placebo7,10,25. Les effets indésirables rares incluent l'élévation des transaminases hépatiques et la myopathie, mais ceux-ci sont généralement observés avec un traitement chronique. De plus, aucun cas d'insuffisance hépatique avec les statines n'a été rapporté à ce jour10. Il existe également un petit risque associé au placement du cathéter intraveineux (IV) qui sera utilisé pour prélever des échantillons de sang en série pour l'analyse pharmacocinétique et les laboratoires de dépistage/de sécurité. Enfin, il existe un risque de perte de confidentialité pour les sujets participants. Les méthodes de protection des PHI et de traitement des données sont spécifiquement décrites dans les sections 4 et 5 du protocole CMH CPR (CMH IRB # 12040220). Tous les risques ci-dessus associés à cet essai clinique non thérapeutique sont minimes.

Il n'y a pas de bénéfice direct pour les sujets participants, bien qu'il puisse y avoir un bénéfice pour les enfants à l'avenir, car on s'attend à ce que les informations tirées de l'étude puissent être généralisées à la population plus large de patients pédiatriques pouvant nécessiter un traitement par statine. Le but de l'étude est de déterminer comment la variation génétique affecte les concentrations plasmatiques de rosuvastatine et d'atorvastatine après les doses recommandées du médicament dans une population de patients qui n'a pas été étudiée auparavant. Ainsi, avec ces connaissances, de futurs protocoles pourraient ensuite être développés pour "personnaliser" efficacement le dosage pour les sujets pédiatriques avec les SNP susmentionnés qui prennent de la rosuvastatine et de l'atorvastatine, améliorant ainsi l'efficacité et la sécurité pour le patient individuel.

Conception/type d'étude :

Il s'agira d'une étude pilote multicentrique, ouverte, randomisée et croisée chez des patients atteints de dyslipidémie comparant la pharmacocinétique de la rosuvastatine et de l'atorvastatine chez des patients présentant un allèle variant supérieur ou égal au gène SLCO1B1 (-11187 et/ou c. 521) aux patients avec le génotype de type sauvage/sauvage. Les résultats des tests génétiques ne seront pas divulgués aux sujets.

Échantillon de population :

La base de données CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) sera consultée pour déterminer les sujets répondant aux critères d'inclusion/exclusion. La population d'étude de la proposition IRB susmentionnée a déjà accepté d'être contactée pour de futures études. Une fois que la population cible et un ensemble égal de témoins appariés selon l'âge, le sexe, la race et le stade de Tanner auront été identifiés, les patients seront invités à participer.

Recrutement de sujets :

Une fois qu'une population cible et un ensemble égal de témoins appariés selon l'âge, le sexe et le stade de Tanner sont identifiés à partir du CPR, les participants potentiels seront informés de l'étude. Le premier contact se fera au moyen d'un scénario téléphonique préparé (annexes 2 et 3). Ceux qui acceptent de participer seront programmés pour une visite à l'unité de recherche clinique pédiatrique (UCRP) pour une visite de dépistage. Lors de cette visite, l'étude sera expliquée au patient/à sa famille, l'autorisation/l'assentiment/le consentement (annexes 4 et 5) sera obtenu, un examen physique (y compris la stadification de Tanner) et des tests de dépistage en laboratoire seront effectués. Les participants pour lesquels l'autorisation/l'assentiment/le consentement ont été obtenus et les critères d'inclusion sont remplis, devront revenir à la PCRU pour la première journée du médicament à l'étude. Si le participant est actuellement sous statine, il ne sera pas prévu de revenir avant au moins 6 jours pour le Jour 1 du médicament à l'étude (période de sevrage). Cette visite devra être effectuée après un minimum de 6 jours et jusqu'à 14 jours pour ces participants. Si le participant n'est pas actuellement sous statine, il peut être programmé à tout moment après la fin de sa visite de dépistage. La visite consistera en un examen physique, des tests de laboratoire, la mise en place d'une canule veineuse à demeure pour des prélèvements sanguins en série comme indiqué ci-dessous et l'administration d'une dose orale unique de rosuvastatine ou d'atorvastatine. La quantité totale de sang prélevé (laboratoires de dépistage et échantillons PK) pour l'essai sera de 60,6 ml, ce qui est bien en deçà des directives du CMH ORI pour les enfants > 25 kg. Cette étude nécessitera un séjour d'une nuit dans la PCRU afin d'obtenir tous les niveaux plasmatiques nécessaires. Après un minimum de 6 jours et jusqu'à 14 jours après le jour d'étude #1 (période de sevrage), le sujet participant sera ramené à la PCRU pour une autre étude pharmacocinétique à dose unique impliquant le deuxième médicament avec la même procédure et le même schéma d'échantillonnage que menée au cours de la journée d'étude #1.