Farmakokinetyka rozuwastatyny i atorwastatyny u dzieci i młodzieży z dyslipidemią (SD2)

Projekt próbny

Agenci śledczy:

Rozuwastatyna 10 mg tabletka (w wieku 8-21 lat); dawkowanie doustne atorwastatyna 10 mg tabletka (wiek 8-21 lat); dawkowanie doustne Stosowane będą komercyjne dostawy rozuwastatyny i atorwastatyny zatwierdzone przez FDA do stosowania w dyslipidemii u dzieci. U wszystkich pacjentów będą stosowane rozuwastatyna i atorwastatyna z tego samego źródła i serii.

Uzasadnienie dawki:

Wskazane powyżej dawki zostały wybrane na podstawie wcześniejszych danych pediatrycznych13,14 i są zgodne z aktualnymi zaleceniami dla rozuwastatyny i atorwastatyny u dzieci w wieku powyżej 10 lat. Dawki rosuwastatyny i atorwastatyny będą niezgodne z zaleceniami dla uczestników w wieku 8-10 lat, ale zgodne z obecną praktyką. Dane z tego badania nie mają służyć do zmiany oznakowania leku, dlatego nowy IND nie jest wymagany. Chociaż stosowane będą stałe dawki we wcześniej określonym przedziale wiekowym, dane dotyczące dawek będą analizowane z uwzględnieniem masy ciała (mg/kg) w oparciu o masę ciała pacjenta w momencie dawkowania.

Ryzyko/Korzyści:

Wszyscy kwalifikujący się pacjenci ze stężeniem LDL >130 mg/dl (95% percentyl) spełniają aktualne kryteria kliniczne leczenia statynami. Oczekuje się, że ryzyko związane z udziałem w tym badaniu farmakokinetycznym pojedynczej dawki będzie minimalne, biorąc pod uwagę znany profil zdarzeń niepożądanych dla badanych artykułów, a także ograniczoną ekspozycję. Najczęstszymi łagodnymi działaniami niepożądanymi statyn są bóle głowy, bóle mięśni i objawy żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, niestrawność, biegunka, zaparcia). Jednak u dzieci te działania niepożądane występują z taką samą częstością jak placebo7,10,25. Rzadkie działania niepożądane obejmują zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i miopatię, ale są one na ogół obserwowane w przypadku leczenia przewlekłego. Ponadto nie zgłoszono dotychczas żadnych przypadków niewydolności wątroby podczas stosowania statyn10. Istnieje również niewielkie ryzyko związane z umieszczeniem cewnika dożylnego (IV), który będzie używany do pobierania seryjnych próbek krwi do analizy farmakokinetycznej i badań przesiewowych/laboratoriów bezpieczeństwa. Wreszcie istnieje ryzyko utraty poufności przez uczestniczące podmioty. Metody ochrony PHI i postępowania z danymi są szczegółowo opisane w protokołach CMH CPR, rozdziały 4 i 5 (CMH IRB# 12040220). Wszystkie powyższe zagrożenia związane z tym nieterapeutycznym badaniem klinicznym są minimalne.

Nie ma bezpośrednich korzyści dla uczestników uczestniczących w badaniu, chociaż w przyszłości mogą one przynieść korzyści dzieciom, ponieważ oczekuje się, że informacje uzyskane z badania można uogólnić na większą populację pacjentów pediatrycznych, którzy mogą wymagać leczenia statynami. Celem badania jest określenie, w jaki sposób zmienność genetyczna wpływa na stężenia rozuwastatyny i atorwastatyny w osoczu po podaniu zalecanych dawek leku w populacji pacjentów, która nie była wcześniej badana. Tak więc, mając tę ​​wiedzę, można by następnie opracować przyszłe protokoły, aby skutecznie „spersonalizować” dawkowanie dla pacjentów pediatrycznych z wyżej wymienionymi SNP, którzy przyjmują rozuwastatynę i atorwastatynę, poprawiając w ten sposób skuteczność i bezpieczeństwo dla indywidualnego pacjenta.

Projekt/typ badania:

Będzie to jednoośrodkowe, otwarte, randomizowane, skrzyżowane badanie pilotażowe z udziałem pacjentów z dyslipidemią, porównujące farmakokinetykę rozuwastatyny i atorwastatyny u pacjentów z co najmniej jednym wariantem allelu w genie SLCO1B1 (-11187 i/lub c. 521) pacjentom z genotypem typu dzikiego/typu dzikiego. Wyniki badań genetycznych nie będą ujawniane osobom badanym.

Próbka populacji:

Dostęp do bazy danych CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) zostanie uzyskany w celu określenia podmiotów spełniających kryteria włączenia/wyłączenia. Badana populacja z wyżej wymienionej propozycji IRB wyraziła już zgodę na kontakt w celu przyszłych badań. Po zidentyfikowaniu populacji docelowej i równego zestawu grup kontrolnych dobranych pod względem wieku, płci, rasy i etapu Tannera, pacjenci zostaną zaproszeni do udziału.

Rekrutacja przedmiotu:

Po zidentyfikowaniu populacji docelowej i równego zestawu grup kontrolnych dobranych pod względem wieku, płci i etapu Tannera na podstawie resuscytacji krążeniowo-oddechowej potencjalni uczestnicy zostaną poinformowani o badaniu. Wstępny kontakt nastąpi w drodze przygotowanego scenariusza telefonicznego (załącznik 2 i 3). Osoby, które wyrażą zgodę na udział, zostaną zaplanowane na wizytę w Pediatric Clinical Research Unit (PCRU) na wizytę przesiewową. Podczas tej wizyty badanie zostanie wyjaśnione pacjentowi/rodzinie pacjenta, uzyskana zostanie zgoda/zgoda/zgoda (Załącznik 4 i 5), zostanie przeprowadzone badanie przedmiotowe (w tym ocena stopnia zaawansowania wg Tannera) oraz przesiewowe badania laboratoryjne. Uczestnicy, dla których uzyskano pozwolenie/zgodę/zgodę i spełniają kryteria włączenia, zostaną zaplanowani na powrót do PCRU na pierwszy dzień badanego leku. Jeśli uczestnik przyjmuje obecnie statynę, nie zostanie zaplanowany jego powrót przez co najmniej 6 dni na Dzień nr 1 badanego leku (okres wypłukiwania). Ta wizyta będzie musiała zostać przeprowadzona po minimum 6 dniach i maksymalnie 14 dniach dla tych uczestników. Jeśli uczestnik nie przyjmuje obecnie statyn, może umówić się na wizytę w dowolnym momencie po zakończeniu wizyty przesiewowej. Wizyta będzie obejmować badanie przedmiotowe, testy laboratoryjne, założenie założonej na stałe kaniuli żylnej w celu wykonania serii pobrań krwi zgodnie z poniższym opisem oraz podanie pojedynczej dawki doustnej rozuwastatyny lub atorwastatyny. Całkowita ilość krwi pobranej (laboratoria przesiewowe i próbki PK) do badania wyniesie 60,6 ml, co jest zgodne z wytycznymi CMH ORI dla dzieci > 25 kg. Badanie to będzie wymagało noclegu w PCRU w celu uzyskania wszystkich niezbędnych poziomów w osoczu. Po minimum 6 dniach i maksymalnie 14 dniach po dniu badania nr 1 (okres wypłukiwania) uczestnik zostanie przewieziony z powrotem do PCRU na kolejne badanie farmakokinetyczne z pojedynczą dawką, obejmujące drugi lek z tą samą procedurą i schematem pobierania próbek jak przeprowadzone w dniu badania nr 1.