Farmacokinetiek van Rosuvastatine en Atorvastatine bij pediatrische dyslipidemiepatiënten (SD2)

Proef ontwerp

Onderzoeksagenten:

Rosuvastatine 10 mg tablet (leeftijd 8-21 jaar); orale dosering Atorvastatine 10 mg tablet (leeftijd 8-21 jaar); orale dosering Er zullen commerciële voorraden rosuvastatine en atorvastatine worden gebruikt die door de FDA zijn goedgekeurd voor gebruik bij pediatrische dyslipidemie. Rosuvastatine en atorvastatine van dezelfde bron en partij zullen voor alle proefpersonen worden gebruikt.

Dosisredenering:

De hierboven aangegeven doses zijn gekozen op basis van eerdere pediatrische gegevens13,14 en komen overeen met de huidige etikettering voor rosuvastatine en atorvastatine bij kinderen ouder dan 10 jaar. De doses rosuvastatine en atorvastatine zijn off-label voor deelnemers van 8-10 jaar, maar in overeenstemming met de huidige praktijk. Gegevens uit dit onderzoek zijn niet bedoeld om te worden gebruikt om de etikettering van geneesmiddelen te wijzigen, en daarom is een nieuwe IND niet vereist. Hoewel vaste doses binnen een vooraf gespecificeerd leeftijdsbereik zullen worden gebruikt, zullen de dosisgegevens worden geanalyseerd, gecorrigeerd voor gewicht (mg/kg) op basis van het gewicht van de patiënt op het moment van toediening.

Risico/voordelen:

Alle in aanmerking komende proefpersonen met een LDL >130 mg/dl (95% percentiel) voldoen aan de huidige klinische criteria voor statinetherapie. De risico's verbonden aan deelname aan deze farmacokinetische studie met enkelvoudige dosis zullen naar verwachting minimaal zijn gezien het bekende bijwerkingenprofiel voor de onderzoeksartikelen en ook de beperkte blootstelling. De meest voorkomende milde bijwerkingen van statines zijn hoofdpijn, myalgie en gastro-intestinale symptomen (buikpijn, dyspepsie, diarree, obstipatie). Bij kinderen komen deze bijwerkingen echter met dezelfde frequentie voor als bij placebo7,10,25. Zeldzame bijwerkingen zijn verhoging van levertransaminasen en myopathie, maar deze worden over het algemeen waargenomen bij chronische behandeling. Bovendien zijn er tot op heden geen gevallen van leverfalen met statines gemeld10. Er is ook een klein risico verbonden aan de plaatsing van de intraveneuze (IV) katheter die zal worden gebruikt om seriële bloedmonsters af te nemen voor farmacokinetische analyse en screening/veiligheidslaboratoria. Ten slotte bestaat het risico dat de vertrouwelijkheid van de deelnemende proefpersonen verloren gaat. Methoden om PHI en gegevensverwerking te beschermen, worden specifiek beschreven in het CMH-reanimatieprotocol, secties 4 en 5 (CMH IRB # 12040220). Alle bovenstaande risico's die aan deze niet-therapeutische klinische proef zijn verbonden, zijn minimaal.

Er is geen direct voordeel voor deelnemende proefpersonen, hoewel er in de toekomst wel voordeel voor kinderen kan zijn, aangezien verwacht wordt dat de informatie die uit het onderzoek wordt verkregen, kan worden gegeneraliseerd naar de grotere populatie van pediatrische patiënten die mogelijk statinebehandeling nodig hebben. Het doel van de studie is om te bepalen hoe genetische variatie de plasmaconcentraties van rosuvastatine en atorvastatine beïnvloedt na aanbevolen doseringen van het geneesmiddel in een patiëntenpopulatie die niet eerder is onderzocht. Met deze kennis zouden vervolgens toekomstige protocollen kunnen worden ontwikkeld om de dosering voor pediatrische patiënten met de bovengenoemde SNP's die rosuvastatine en atorvastatine gebruiken, effectief te "personaliseren", waardoor de werkzaamheid en veiligheid voor de individuele patiënt worden verbeterd.

Studie ontwerp/type:

Dit wordt een single-center, open-label, gerandomiseerde, cross-over pilotstudie bij patiënten met dyslipidemie waarin de farmacokinetiek van rosuvastatine en atorvastatine wordt vergeleken bij patiënten met meer dan of gelijk aan één allelvariant in het SLCO1B1-gen (-11187 en/of c. 521) aan patiënten met het wildtype/wildtype genotype. De resultaten van genetische tests zullen niet aan de proefpersonen worden bekendgemaakt.

Bevolkingssteekproef:

De database van de CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) zal worden geraadpleegd om te bepalen of proefpersonen voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria. De onderzoekspopulatie van het eerder genoemde IRB-voorstel heeft er al mee ingestemd om gecontacteerd te worden voor toekomstige studies. Zodra de doelpopulatie en een gelijke set controles voor leeftijd, geslacht, ras en Tanner-stadium zijn geïdentificeerd, worden de patiënten uitgenodigd om deel te nemen.

Onderwerp Werving:

Zodra een doelpopulatie en een gelijk aantal leeftijds-, geslachts- en Tanner-stadium-gematchte controles zijn geïdentificeerd op basis van de reanimatie, zullen potentiële deelnemers worden geïnformeerd over het onderzoek. Het eerste contact vindt plaats door middel van een opgesteld telefoonscript (bijlage 2&3). Degenen die ermee instemmen om deel te nemen, worden ingepland voor een bezoek aan de Pediatric Clinical Research Unit (PCRU) voor een screeningbezoek. Tijdens dit bezoek zal het onderzoek aan de patiënt/familie van de patiënt worden uitgelegd, toestemming/instemming/toestemming (bijlage 4 en 5) worden verkregen, een lichamelijk onderzoek (inclusief Tanner-stadiëring) en screeningslaboratoriumonderzoek worden uitgevoerd. Deelnemers voor wie toestemming/instemming/toestemming is verkregen en aan de inclusiecriteria wordt voldaan, zullen worden ingepland om terug te komen naar de PCRU voor de eerste studiegeneesmiddeldag. Als de deelnemer momenteel een statine gebruikt, wordt er niet ingepland om gedurende ten minste 6 dagen terug te komen voor Studiegeneesmiddel Dag #1 (wash-out-periode). Dit bezoek moet worden uitgevoerd na minimaal 6 dagen en maximaal 14 dagen voor deze deelnemers. Als de deelnemer momenteel geen statine gebruikt, kan deze op elk moment worden ingepland nadat het screeningbezoek is voltooid. Het bezoek zal bestaan ​​uit een lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests, plaatsing van een inwonende veneuze canule voor seriële bloedafnames zoals hieronder beschreven en toediening van een enkele orale dosis rosuvastatine of atorvastatine. De totale hoeveelheid afgenomen bloed (screeningslabs en PK-monsters) voor de proef zal 60,6 ml zijn, wat ruim binnen de richtlijnen van CMH ORI voor kinderen > 25 kg is. Deze studie vereist een overnachting in de PCRU om alle noodzakelijke plasmaspiegels te verkrijgen. Na minimaal 6 dagen en maximaal 14 dagen na studiedag #1 (wash-out-periode), wordt de deelnemende proefpersoon teruggebracht naar de PCRU voor nog een farmacokinetische studie met een enkele dosis waarbij het tweede geneesmiddel betrokken is met dezelfde procedure en hetzelfde bemonsteringsschema als uitgevoerd in studiedag #1.