Farmacocinética de rosuvastatina y atorvastatina en pacientes pediátricos con dislipidemia (SD2)

Diseño de prueba

Agentes de investigación:

Pastilla de rosuvastatina de 10 mg (de 8 a 21 años); tabletas de atorvastatina de 10 mg de dosificación oral (entre 8 y 21 años de edad); dosificación oral Se utilizarán suministros comerciales de rosuvastatina y atorvastatina que estén aprobados por la FDA para su uso en la dislipidemia pediátrica. Rosuvastatina y atorvastatina de la misma fuente y lote se utilizarán para todos los sujetos.

Justificación de la dosis:

Las dosis designadas anteriormente se eligen de acuerdo con datos pediátricos previos13,14 y son consistentes con el etiquetado actual de rosuvastatina y atorvastatina en niños mayores de 10 años. Las dosis de rosuvastatina y atorvastatina no estarán indicadas en la etiqueta para participantes de 8 a 10 años de edad, pero serán consistentes con la práctica actual. Los datos de este estudio no están destinados a ser utilizados para cambiar la etiqueta del medicamento y, por lo tanto, no se requiere un nuevo IND. Aunque se utilizarán dosis fijas dentro de un rango de edad preespecificado, los datos de dosis se analizarán corregidos por peso (mg/kg) en función del peso del paciente en el momento de la dosificación.

Riesgo/Beneficios:

Todos los sujetos elegibles con LDL >130 mg/dl (percentil 95 %) cumplen los criterios clínicos actuales para la terapia con estatinas. Se espera que los riesgos asociados con la participación en este estudio farmacocinético de dosis única sean mínimos dado el perfil de eventos adversos conocidos para los artículos del estudio y también la exposición limitada. Los efectos adversos leves más comunes de las estatinas son dolor de cabeza, mialgia y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, dispepsia, diarrea, estreñimiento). Sin embargo, en niños estos efectos adversos ocurren con la misma frecuencia que el placebo7,10,25. Los efectos adversos raros incluyen elevación de las transaminasas hepáticas y miopatía, pero generalmente se observan con el tratamiento crónico. Además, hasta la fecha no se han comunicado casos de insuficiencia hepática con estatinas10. También existe un pequeño riesgo asociado con la colocación del catéter intravenoso (IV) que se utilizará para extraer muestras de sangre en serie para análisis farmacocinéticos y laboratorios de detección/seguridad. Finalmente, existe el riesgo de pérdida de confidencialidad para los sujetos participantes. Los métodos para proteger la PHI y el manejo de datos se describen específicamente en las Secciones 4 y 5 del protocolo CPR de CMH (CMH IRB# 12040220). Todos los riesgos anteriores asociados con este ensayo clínico no terapéutico son mínimos.

No hay un beneficio directo para los sujetos participantes, aunque puede haber un beneficio para los niños en el futuro, ya que se espera que la información que se obtenga del estudio pueda generalizarse a la población más grande de pacientes pediátricos que pueden necesitar tratamiento con estatinas. El propósito del estudio es determinar cómo la variación genética afecta las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y atorvastatina después de las dosis recomendadas del fármaco en una población de pacientes que no se ha estudiado previamente. Por lo tanto, con este conocimiento, se podrían desarrollar protocolos futuros para "personalizar" de manera efectiva la dosificación para sujetos pediátricos con los SNP antes mencionados que toman rosuvastatina y atorvastatina, mejorando así la eficacia y la seguridad para el paciente individual.

Diseño/tipo de estudio:

Este será un estudio piloto cruzado, aleatorizado, abierto, de un solo centro en pacientes con dislipidemia que comparará la farmacocinética de rosuvastatina y atorvastatina en pacientes con una variante mayor o igual a un alelo en el gen SLCO1B1 (-11187 y/o c. 521) a pacientes con el genotipo de tipo salvaje/tipo salvaje. Los resultados de las pruebas genéticas no se divulgarán a los sujetos.

Muestra de población:

Se accederá a la base de datos del repositorio de farmacogenómica (CPR) de cardiología de CMH (CMH IRB# 12040220) para determinar los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión. La población de estudio de la propuesta IRB mencionada anteriormente ya acordó ser contactada para futuros estudios. Una vez que se identifique la población objetivo y un conjunto igual de controles emparejados por edad, sexo, raza y estadio de Tanner, se invitará a los pacientes a participar.

Reclutamiento de sujetos:

Una vez que se identifique una población objetivo y un conjunto igual de controles emparejados por edad, sexo y estadio de Tanner a partir de la CPR, se informará a los posibles participantes sobre el estudio. El contacto inicial ocurrirá a través de un guión telefónico preparado (Apéndice 2 y 3). Aquellos que acepten participar serán programados para una visita a la Unidad de Investigación Clínica Pediátrica (PCRU) para una visita de evaluación. En esta visita, se explicará el estudio al paciente/la familia del paciente, se obtendrá el permiso/asentimiento/consentimiento (Apéndice 4 y 5), se realizará un examen físico (incluida la clasificación de Tanner) y se realizarán pruebas de laboratorio de detección. Se programará el regreso a la PCRU de los participantes para los que se haya obtenido el permiso/asentimiento/consentimiento y se cumplan los criterios de inclusión para el primer día del fármaco del estudio. Si el participante actualmente está tomando una estatina, no se programará su regreso durante al menos 6 días para el Día n.º 1 del fármaco del estudio (período de lavado). Esta visita deberá realizarse después de un mínimo de 6 días y un máximo de 14 días para estos participantes. Si el participante no está tomando una estatina actualmente, se puede programar en cualquier momento después de que se complete su visita de selección. La visita consistirá en un examen físico, análisis de laboratorio, colocación de una cánula venosa permanente para extracciones de sangre en serie como se describe a continuación y la administración de una dosis oral única de rosuvastatina o atorvastatina. La cantidad total de sangre extraída (laboratorios de detección y muestras farmacocinéticas) para el ensayo será de 60,6 ml, lo que está dentro de las pautas establecidas en CMH ORI para niños > 25 kg. Este estudio requerirá una estancia de una noche en la PCRU para obtener todos los niveles plasmáticos necesarios. Después de un mínimo de 6 días y hasta 14 días después del día de estudio n.º 1 (período de lavado), el sujeto participante volverá a la PCRU para otro estudio farmacocinético de dosis única que involucre el segundo fármaco con el mismo procedimiento y esquema de muestreo que realizado en el día de estudio #1.