Včasná léčba akutního onemocnění štěpu proti hostiteli mezenchymálními kmenovými buňkami získanými z kostní dřeně a kortikosteroidy

Toto je pilotní studie hodnotící přidání infuzí mezenchymálních kmenových buněk (BMSC) z kostní dřeně ke kortikosteroidům pro časnou léčbu akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Akutní GVHD je hlavní komplikací po alogenní transplantaci kmenových buněk. GVHD nastává, když T-lymfocyty v dárcovském štěpu reagují na signály z buněk příjemce a způsobují poškození tkáně. Tento proces může vést k poranění orgánů, zvýšenému riziku infekce a selhání štěpu. Kortikosteroidy se používají jako primární terapie akutní GVHD po celá desetiletí a doporučení v současné době doporučují jejich použití jako léčbu první linie. Nedávná prospektivní data ze sítě klinických studií po transplantaci krve a dřeně ukazují, že GVHD bude vyléčena asi u poloviny pacientů samotnými steroidy. Pacienti, kteří nereagují na steroidy, jsou považováni za rezistentní na steroidy, a to je spojeno s mnohem horším přežitím. Je možné předpovědět, kteří pacienti budou mít GVHD rezistentní na steroidy měřením plazmatické koncentrace molekuly nazývané suprese tumorigenicity 2 (ST2). Infuze BMSC byly úspěšně používány k léčbě akutní GVHD rezistentní na steroidy, ale navzdory dosavadním výsledkům v oblasti bezpečnosti je o použití BMSC v počáteční fázi léčby známo jen málo. Hlavním cílem této studie je prozkoumat proveditelnost podání BMSC do 5 dnů od diagnózy akutní GVHD. Naše studie poprvé použije biomarker ST2 k přesnějšímu přiřazení akutní GVHD ke steroidům refrakterním nebo citlivým a prozkoumá změny v ST2 a dalších biologických markerech funkce BMSC a jejich korelaci s klinickou odpovědí. V procesu této studie posoudíme bezpečnost a proveditelnost časné léčby podle našeho režimu, získáme odhady účinnosti v důležitých časových bodech terapie GVHD a určíme, zda léčba pomocí BMSC může zabránit progresi GVHD u pacientů s vysokým rizikem progrese GVHD měřené biomarkery.

Sekce zpracování buněk Oddělení transfuzního lékařství v klinickém centru NIH vyvinula úložiště BMSC na NIH. NIH BMSC jsou produkty třetí strany, rané pasáže založené na výrobním přístupu EU. Buněčný produkt NIH BMSC byl bezpečně podáván příjemcům transplantátu s akutní GVHD rezistentní na steroidy ve studii fáze I (protokol 12-H-0010, IND #14596) prováděné od března 2012 do října 2012 v NIH. Tato pilotní studie je pokračováním předchozí studie a je otevřena pro příjemce alogenní transplantace kmenových buněk na NIH (věk větší nebo rovný 4 letům) s de novo akutní GVHD vyžadující systémovou léčbu buď přímo po alogenní transplantaci, nebo po léčbě infuzí dárcovských lymfocytů . Subjekty dostanou infuze BMSC (cílová dávka 2krát 10(6) BMSC/kg až pro 12 dávek) navíc ke standardní úvodní terapii kortikosteroidy. Primárním cílovým parametrem bude podíl pacientů bez závažných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TRSAE) v den +56. Odpovědi budou hodnoceny v den +28 a +56 od počáteční diagnózy. Odezvy budou korelovat se změnami v biomarkerech GVHD včetně ST2, Reg3a, TNFR1 a IL-6. Subjekty budou zařazeny při první diagnóze akutní GVHD a první infuze BMSC bude podána do 120 hodin od první dávky kortikosteroidů. Infuze BMSC budou podávány dvakrát týdně po dobu prvních 4 týdnů. Jedinci s kompletní odpovědí na konci 4. týdne nebudou dostávat další infuze. Všechny ostatní subjekty budou dostávat infuze BMSC týdně po dobu dalších čtyř týdnů. Bezpečnost bude průběžně monitorována s pravidlem pro zastavení toxicity na základě četnosti závažných nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. Výzkumné vzorky budou odebírány v pravidelných intervalech, aby se prozkoumaly biologické koreláty odezvy a prozkoumal se mechanismus účinku BMSC.