Vroegtijdige behandeling van acute graft-versus-hostziekte met uit beenmerg afgeleide mesenchymale stamcellen en corticosteroïden

Dit is een pilootstudie ter evaluatie van de toevoeging van infusies van beenmerg-afgeleide mesenchymale stamcellen (BMSC) aan corticosteroïden voor de vroege behandeling van acute graft-versus-hostziekte (GVHD). Acute GVHD is een belangrijke complicatie na allogene stamceltransplantatie. GVHD treedt op wanneer T-lymfocyten in het donortransplantaat reageren op signalen van ontvangende cellen en weefselbeschadiging veroorzaken. Dit proces kan leiden tot orgaanbeschadiging, verhoogd risico op infectie en transplantaatfalen. Corticosteroïden worden al tientallen jaren gebruikt als primaire therapie voor acute GVHD en richtlijnen bevelen momenteel het gebruik ervan aan als eerstelijnsbehandeling. Recente prospectieve gegevens van het Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network tonen aan dat GVHD bij ongeveer de helft van de patiënten alleen met steroïden zal worden genezen. Patiënten die niet op steroïden reageren, worden als steroïdresistent beschouwd, en dit gaat gepaard met een veel slechtere overleving. Het is mogelijk om te voorspellen welke patiënten steroïde-resistente GVHD zullen krijgen door de plasmaconcentratie te meten van het molecuul dat suppressie van tumorigeniciteit 2 (ST2) wordt genoemd. BMSC-infusies zijn gebruikt om steroïde-resistente acute GVHD met succes te behandelen, maar ondanks een staat van dienst op het gebied van veiligheid is er weinig bekend over het gebruik van BMSC in de vroege behandelingssetting. Het hoofddoel van deze studie is om de haalbaarheid te onderzoeken van het toedienen van BMSC binnen 5 dagen na de diagnose van acute GVHD. Onze studie zal voor het eerst de ST2-biomarker gebruiken om acute GVHD nauwkeuriger toe te wijzen aan ongevoelig of gevoelig voor steroïden, en om veranderingen in ST2 en andere biologische markers van de BMSC-functie en hun correlatie met klinische respons te onderzoeken. Tijdens het proces van deze studie zullen we de veiligheid en haalbaarheid van vroege behandeling volgens ons regime beoordelen, schattingen van de werkzaamheid verkrijgen op belangrijke GVHD-therapietijdstippen en bepalen of behandeling met BMSC de progressie van GVHD bij patiënten met een hoog risico kan voorkomen van GVHD-progressie zoals gemeten door biomarkers.

De sectie Celverwerking van de afdeling Transfusiegeneeskunde van het Klinisch Centrum NIH heeft een BMSC-repository ontwikkeld bij NIH. De NIH BMSC is een product van een derde partij voor vroege doorgang op basis van de EU-productiebenadering. Het NIH BMSC cellulaire product werd veilig toegediend aan ontvangers van transplantaties met steroïde-resistente acute GVHD in een fase I-onderzoek (protocol 12-H-0010, IND #14596) uitgevoerd van maart 2012 tot oktober 2012 bij NIH. Deze pilotstudie is een voortzetting van de vorige studie en staat open voor ontvangers van allogene stamceltransplantatie bij NIH (leeftijd groter dan of gelijk aan 4 jaar) met de novo acute GVHD die systemische therapie vereist, hetzij direct na allogene transplantatie, hetzij na behandeling met donorlymfocytinfusie . Proefpersonen krijgen BMSC-infusies (streefdosis van 2 keer 10(6) BMSC/kg voor maximaal 12 doses) naast de standaard voorafgaande therapie met corticosteroïden. Het primaire eindpunt is het percentage patiënten zonder een aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerking (TRSAE) op dag +56. Reacties worden beoordeeld op dag +28 en +56 vanaf de initiële diagnose. Reacties zullen worden gecorreleerd aan veranderingen in GVHD-biomarkers, waaronder ST2, Reg3a, TNFR1 en IL-6. Proefpersonen worden ingeschreven bij de eerste diagnose van acute GVHD en de eerste BMSC-infusie wordt gegeven binnen 120 uur na de eerste dosis corticosteroïden. BMSC-infusies worden gedurende de eerste 4 weken tweemaal per week gegeven. Proefpersonen met een volledige respons aan het einde van week 4 zullen geen verdere infusies krijgen. Alle andere proefpersonen zullen gedurende vier extra weken wekelijks BMSC-infusies krijgen. De veiligheid zal continu worden gecontroleerd met een stopregel voor toxiciteit op basis van het percentage aan behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen. Er zullen met regelmatige tussenpozen onderzoeksmonsters worden getrokken om biologische correlaten van respons te onderzoeken en om het werkingsmechanisme van BMSC te onderzoeken.