Traitement précoce de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte avec des cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse et des corticostéroïdes

Il s'agit d'une étude pilote évaluant l'ajout de perfusions de cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse (BMSC) aux corticostéroïdes pour le traitement précoce de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD). La GVHD aiguë est une complication majeure après une allogreffe de cellules souches. La GVHD survient lorsque les lymphocytes T du greffon du donneur répondent aux signaux des cellules receveuses et causent des lésions tissulaires. Ce processus peut entraîner des lésions organiques, un risque accru d'infection et un échec de la greffe. Les corticostéroïdes sont utilisés comme traitement principal de la GVHD aiguë depuis des décennies, et les lignes directrices recommandent actuellement leur utilisation comme traitement de première ligne. Des données prospectives récentes du Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network montrent que la GVHD sera guérie chez environ la moitié des patients avec des stéroïdes seuls. Les patients qui ne répondent pas aux stéroïdes sont considérés comme résistants aux stéroïdes, ce qui est associé à une bien pire survie. Il est possible de prédire quels patients développeront une GVHD résistante aux stéroïdes en mesurant la concentration plasmatique de la molécule appelée suppression de la tumorigénicité 2 (ST2). Les perfusions de BMSC ont été utilisées pour traiter avec succès la GVHD aiguë résistante aux stéroïdes, mais malgré des antécédents de sécurité, on sait peu de choses sur l'utilisation de BMSC dans le cadre d'un traitement précoce. L'objectif principal de cette étude est d'explorer la faisabilité de l'administration de BMSC dans les 5 jours suivant le diagnostic de GVHD aiguë. Notre étude utilisera pour la première fois le biomarqueur ST2 pour attribuer plus précisément la GVHD aiguë aux stéroïdes réfractaires ou sensibles, et explorera les changements de ST2 et d'autres marqueurs biologiques de la fonction BMSC et leur corrélation avec la réponse clinique. Au cours de cette étude, nous évaluerons l'innocuité et la faisabilité d'un traitement précoce selon notre schéma thérapeutique, obtiendrons des estimations de l'efficacité à des moments importants du traitement de la GVHD et déterminerons si le traitement par BMSC peut empêcher la progression de la GVHD chez les patients à haut risque. de la progression de la GVHD telle que mesurée par les biomarqueurs.

La section de traitement cellulaire du département de médecine transfusionnelle du centre clinique des NIH a développé un référentiel BMSC au NIH. Le NIH BMSC est un produit tiers à passage précoce basé sur l'approche de fabrication de l'UE. Le produit cellulaire NIH BMSC a été administré en toute sécurité à des receveurs de greffe atteints de GVHD aiguë résistante aux stéroïdes dans une étude de phase I (protocole 12-H-0010, IND #14596) menée de mars 2012 à octobre 2012 au NIH. Cette étude pilote est une continuation de l'étude précédente et ouverte aux receveurs d'une allogreffe de cellules souches au NIH (âge supérieur ou égal à 4 ans) avec une GVHD aiguë de novo nécessitant un traitement systémique soit directement après une allogreffe, soit après un traitement par perfusion de lymphocytes du donneur . Les sujets recevront des perfusions de BMSC (dose cible de 2 fois 10(6) BMSC/kg jusqu'à 12 doses) en plus du traitement initial standard avec des corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal sera la proportion de patients sans événement indésirable grave lié au traitement (TRSAE) au jour +56. Les réponses seront évaluées aux jours +28 et +56 à partir du diagnostic initial. Les réponses seront corrélées aux modifications des biomarqueurs GVHD, notamment ST2, Reg3a, TNFR1 et IL-6. Les sujets seront recrutés au premier diagnostic de GVHD aiguë et la première perfusion de BMSC sera administrée dans les 120 heures suivant la première dose de corticostéroïdes. Les perfusions de BMSC seront administrées deux fois par semaine pendant les 4 premières semaines. Les sujets avec une réponse complète à la fin de la semaine 4 ne recevront plus de perfusions. Tous les autres sujets recevront des perfusions hebdomadaires de BMSC pendant quatre semaines supplémentaires. La sécurité sera surveillée en permanence avec une règle d'arrêt pour toxicité basée sur le taux d'événements indésirables graves liés au traitement. Des échantillons de recherche seront prélevés à intervalles réguliers pour explorer les corrélats biologiques de la réponse et pour étudier le mécanisme d'action du BMSC.