Раннее лечение острого заболевания «трансплантат против хозяина» с помощью мезенхимальных стволовых клеток костного мозга и кортикостероидов

Это пилотное исследование по оценке добавления инфузий мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (BMSC) к кортикостероидам для раннего лечения острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Острая РТПХ является серьезным осложнением после аллогенной трансплантации стволовых клеток. РТПХ возникает, когда Т-лимфоциты в донорском трансплантате реагируют на сигналы от клеток-реципиентов и вызывают повреждение тканей. Этот процесс может привести к повреждению органов, повышенному риску инфекции и отторжению трансплантата. Кортикостероиды использовались в качестве основного лечения острой РТПХ в течение десятилетий, и в настоящее время руководства рекомендуют их использование в качестве лечения первой линии. Недавние проспективные данные Сети клинических испытаний по пересадке крови и костного мозга показывают, что РТПХ можно вылечить примерно у половины пациентов с помощью одних только стероидов. Пациенты, которые не реагируют на стероиды, считаются стероидрезистентными, и это связано с гораздо худшей выживаемостью. Можно предсказать, у каких пациентов разовьется стероидрезистентная РТПХ, путем измерения концентрации в плазме молекулы, называемой подавлением онкогенности 2 (ST2). Инфузии СККМ успешно использовались для лечения острой РТПХ, резистентной к стероидам, но, несмотря на послужной список безопасности, мало что известно об использовании СККМ на ранних этапах лечения. Основная цель этого исследования — изучить возможность введения СККМ в течение 5 дней после постановки диагноза острой РТПХ. В нашем исследовании впервые будет использован биомаркер ST2, чтобы более точно отнести острую РТПХ к рефрактерной или чувствительной к стероидам, а также изучить изменения ST2 и других биологических маркеров функции СККМ и их корреляцию с клиническим ответом. В процессе этого исследования мы оценим безопасность и осуществимость раннего лечения в соответствии с нашей схемой, получим оценки эффективности в важные моменты времени терапии РТПХ и определим, может ли лечение СККМ предотвратить прогрессирование РТПХ у пациентов с высоким риском прогрессирования РТПХ по биомаркерам.

Секция обработки клеток отделения трансфузионной медицины Клинического центра NIH разработала репозиторий BMSC в NIH. NIH BMSC является продуктом раннего прохождения третьей стороны, основанным на подходе к производству в ЕС. Клеточный продукт NIH BMSC безопасно вводили реципиентам трансплантатов с резистентной к стероидам острой РТПХ в ходе исследования фазы I (протокол 12-H-0010, IND № 14596), проводившегося с марта 2012 г. по октябрь 2012 г. в NIH. Это пилотное исследование является продолжением предыдущего исследования и открыто для реципиентов аллогенной трансплантации стволовых клеток в NIH (возраст больше или равен 4 годам) с de novo острой РТПХ, требующей системной терапии либо непосредственно после аллогенной трансплантации, либо после лечения инфузией донорских лимфоцитов. . Субъекты будут получать инфузии СККМ (целевая доза 2 раза по 10(6) СККМ/кг до 12 доз) в дополнение к стандартной предварительной терапии кортикостероидами. Первичной конечной точкой будет доля пациентов без тяжелых нежелательных явлений, связанных с лечением (TRSAE), на +56 день. Ответы будут оцениваться в день +28 и +56 от первоначального диагноза. Ответы будут коррелировать с изменениями биомаркеров РТПХ, включая ST2, Reg3a, TNFR1 и IL-6. Субъекты будут включены в исследование при первом диагнозе острой РТПХ, и первая инфузия СККМ будет проведена в течение 120 часов после введения первой дозы кортикостероидов. Инфузии СККМ будут проводиться два раза в неделю в течение первых 4 недель. Субъекты с полным ответом в конце 4-й недели не будут получать дальнейшие инфузии. Все остальные субъекты будут получать инфузии СККМ еженедельно в течение четырех дополнительных недель. Безопасность будет постоянно контролироваться с правилом прекращения токсичности, основанным на частоте серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением. Образцы для исследований будут отбираться через регулярные промежутки времени для изучения биологических коррелятов реакции и изучения механизма действия СККМ.