Tratamento precoce da doença aguda do enxerto contra o hospedeiro com células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea e corticosteróides

Este é um estudo piloto avaliando a adição de infusões de células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea (BMSC) a corticosteróides para o tratamento precoce da doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). A DECH aguda é uma das principais complicações após o transplante alogênico de células-tronco. A GVHD ocorre quando os linfócitos T no enxerto do doador respondem a sinais das células receptoras e causam dano tecidual. Esse processo pode levar a lesões de órgãos, aumento do risco de infecção e falha do enxerto. Os corticosteróides têm sido usados ​​como terapia primária para DECH aguda há décadas, e as diretrizes atualmente recomendam seu uso como tratamento de primeira linha. Dados prospectivos recentes da Rede de Ensaios Clínicos de Transplante de Sangue e Medula mostram que a GVHD será curada em cerca de metade dos pacientes apenas com esteróides. Os pacientes que não respondem aos esteroides são considerados resistentes aos esteroides, e isso está associado a uma sobrevida muito pior. É possível prever quais pacientes terão GVHD resistente a esteróides medindo a concentração plasmática da molécula chamada supressão de tumorigenicidade 2 (ST2). As infusões de BMSC têm sido usadas para tratar a DECH aguda resistente a esteróides com sucesso, mas, apesar de um histórico de segurança, pouco se sabe sobre o uso de BMSC no cenário inicial de tratamento. O principal objetivo deste estudo é explorar a viabilidade de administrar BMSC dentro de 5 dias após o diagnóstico de GVHD agudo. Nosso estudo usará, pela primeira vez, o biomarcador ST2 para atribuir com mais precisão GVHD agudo a refratário ou sensível a esteróides e explorará alterações no ST2 e outros marcadores biológicos da função BMSC e sua correlação com a resposta clínica. No processo deste estudo, avaliaremos a segurança e a viabilidade do tratamento precoce de acordo com nosso esquema, obteremos estimativas de eficácia em pontos importantes da terapia de GVHD e determinaremos se o tratamento com BMSC pode prevenir a progressão da GVHD em pacientes com alto risco da progressão de GVHD medida por biomarcadores.

A Seção de Processamento Celular do Departamento de Medicina Transfusional do Centro Clínico NIH desenvolveu um repositório BMSC no NIH. O NIH BMSC é um produto de passagem antecipada de terceiros com base na abordagem de fabricação da UE. O produto celular NIH BMSC foi administrado com segurança a receptores de transplante com GVHD aguda resistente a esteroides em um estudo de fase I (protocolo 12-H-0010, IND #14596) conduzido de março de 2012 a outubro de 2012 no NIH. Este estudo piloto é uma continuação do estudo anterior e aberto a receptores de transplante alogênico de células-tronco no NIH (idade maior ou igual a 4 anos) com DECH aguda de novo que requer terapia sistêmica diretamente após transplante alogênico ou após tratamento com infusão de linfócitos do doador . Os indivíduos receberão infusões de BMSC (dose alvo de 2 vezes 10(6) BMSC/kg para até 12 doses), além da terapia inicial padrão com corticosteróides. O endpoint primário será a proporção de pacientes sem um evento adverso grave relacionado ao tratamento (TRSAE) no dia +56. As respostas serão avaliadas no dia +28 e +56 do diagnóstico inicial. As respostas serão correlacionadas com alterações nos biomarcadores de GVHD, incluindo ST2, Reg3a, TNFR1 e IL-6. Os indivíduos serão inscritos no primeiro diagnóstico de GVHD agudo e a primeira infusão de BMSC será administrada dentro de 120 horas após a primeira dose de corticosteroides. As infusões de BMSC serão dadas duas vezes por semana durante as primeiras 4 semanas. Indivíduos com uma resposta completa no final da semana 4 não receberão mais infusões. Todos os outros indivíduos receberão infusões de BMSC semanalmente por quatro semanas adicionais. A segurança será monitorada continuamente com uma regra de parada para toxicidade com base na taxa de eventos adversos graves relacionados ao tratamento. Amostras de pesquisa serão coletadas em intervalos regulares para explorar correlatos biológicos de resposta e para investigar o mecanismo de ação de BMSC.