Tidlig behandling af akut graft versus værtssygdom med knoglemarvs-afledte mesenkymale stamceller og kortikosteroider

Dette er et pilotstudie, der evaluerer tilføjelsen af ​​knoglemarvs-afledte mesenkymale stamceller (BMSC) infusioner til kortikosteroider til tidlig behandling af akut graft versus host sygdom (GVHD). Akut GVHD er en væsentlig komplikation efter allogen stamcelletransplantation. GVHD opstår, når T-lymfocytter i donortransplantatet reagerer på signaler fra modtagerceller og forårsager vævsskade. Denne proces kan føre til organskade, øget risiko for infektion og graftsvigt. Kortikosteroider har været brugt som den primære terapi for akut GVHD i årtier, og retningslinjer anbefaler i øjeblikket deres brug som frontlinjebehandling. Nylige prospektive data fra Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network viser, at GVHD vil blive helbredt hos omkring halvdelen af ​​patienterne med steroider alene. Patienter, der ikke reagerer på steroider, anses for steroid-resistente, og dette er forbundet med meget dårligere overlevelse. Det er muligt at forudsige, hvilke patienter der vil fortsætte med at have steroid-resistent GVHD ved at måle plasmakoncentrationen af ​​det molekyle, der kaldes suppression of tumorigenicity 2 (ST2). BMSC-infusioner er blevet brugt til at behandle steroid-resistent akut GVHD med succes, men på trods af en track record af sikkerhed, er lidt kendt om brugen af ​​BMSC i den tidlige behandlingsindstilling. Hovedformålet med denne undersøgelse er at undersøge muligheden for at administrere BMSC inden for 5 dage efter diagnosen akut GVHD. Vores undersøgelse vil for første gang bruge ST2 biomarkøren til mere præcist at tildele akut GVHD til steroid refraktær eller sensitiv, og undersøge ændringer i ST2 og andre biologiske markører for BMSC funktion og deres korrelation med klinisk respons. I processen med denne undersøgelse vil vi vurdere sikkerheden og gennemførligheden af ​​tidlig behandling i henhold til vores regime, opnå estimater af effektivitet ved vigtige tidspunkter for GVHD-behandling og afgøre, om behandling med BMSC kan forhindre progression af GVHD hos patienter med høj risiko af GVHD-progression målt ved biomarkører.

Cellebehandlingssektionen på Institut for Transfusionsmedicin på Klinisk Center NIH har udviklet et BMSC-depot på NIH. NIH BMSC er et tredjeparts, tidlig passage-produkt baseret på EU's produktionstilgang. NIH BMSC-celleproduktet blev administreret sikkert til transplanterede modtagere med steroid-resistent akut GVHD i et fase I-studie (protokol 12-H-0010, IND #14596) udført fra marts 2012 til oktober 2012 på NIH. Denne pilotundersøgelse er en fortsættelse af den tidligere undersøgelse og åben for allogene stamcelletransplantationsmodtagere på NIH (alder over eller lig med 4 år) med de novo akut GVHD, der kræver systemisk terapi enten direkte efter allogen transplantation eller efter behandling med donorlymfocytinfusion . Forsøgspersonerne vil modtage BMSC-infusioner (måldosis på 2 gange 10(6) BMSC/kg i op til 12 doser) foruden standardbehandling med kortikosteroider. Det primære endepunkt vil være andelen af ​​patienter uden en behandlingsrelateret alvorlig bivirkning (TRSAE) på dag +56. Svar vil blive vurderet på dag +28 og +56 fra den første diagnose. Svar vil være korreleret til ændringer i GVHD-biomarkører, herunder ST2, Reg3a, TNFR1 og IL-6. Forsøgspersoner vil blive indskrevet ved den første diagnose af akut GVHD, og ​​den første BMSC-infusion vil blive givet inden for 120 timer efter den første dosis kortikosteroider. BMSC-infusioner vil blive givet to gange ugentligt i de første 4 uger. Forsøgspersoner med et fuldstændigt svar i slutningen af ​​uge 4 vil ikke modtage yderligere infusioner. Alle andre forsøgspersoner vil modtage BMSC-infusioner ugentligt i yderligere fire uger. Sikkerheden vil blive overvåget kontinuerligt med en stopregel for toksicitet baseret på den behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger. Forskningsprøver vil blive udtaget med jævne mellemrum for at udforske biologiske korrelater af respons og for at undersøge virkningsmekanismen af ​​BMSC.