Trattamento precoce della malattia acuta del trapianto contro l'ospite con cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo e corticosteroidi

Questo è uno studio pilota che valuta l'aggiunta di infusioni di cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo (BMSC) ai corticosteroidi per il trattamento precoce della malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD). La GVHD acuta è una complicanza importante dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche. La GVHD si verifica quando i linfociti T nell'innesto del donatore rispondono ai segnali delle cellule riceventi e causano danni ai tessuti. Questo processo può portare a lesioni d'organo, aumento del rischio di infezione e fallimento del trapianto. I corticosteroidi sono stati utilizzati per decenni come terapia primaria per la GVHD acuta e le linee guida attualmente ne raccomandano l'uso come trattamento di prima linea. Recenti dati prospettici del Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network mostrano che la GVHD sarà curata in circa la metà dei pazienti con i soli steroidi. I pazienti che non rispondono agli steroidi sono considerati resistenti agli steroidi e questo è associato a una sopravvivenza molto peggiore. È possibile prevedere quali pazienti avranno GVHD resistente agli steroidi misurando la concentrazione plasmatica della molecola chiamata soppressione della tumorigenicità 2 (ST2). Le infusioni di BMSC sono state utilizzate per trattare con successo la GVHD acuta resistente agli steroidi, ma nonostante un track record di sicurezza, si sa poco sull'uso di BMSC nel contesto del trattamento precoce. L'obiettivo principale di questo studio è esplorare la fattibilità della somministrazione di BMSC entro 5 giorni dalla diagnosi di GVHD acuta. Il nostro studio utilizzerà per la prima volta il biomarcatore ST2 per assegnare in modo più accurato GVHD acuto a refrattario o sensibile agli steroidi ed esplorerà i cambiamenti in ST2 e altri marcatori biologici della funzione BMSC e la loro correlazione con la risposta clinica. Nel processo di questo studio, valuteremo la sicurezza e la fattibilità del trattamento precoce secondo il nostro regime, otterremo stime di efficacia in importanti punti temporali della terapia GVHD e determineremo se il trattamento con BMSC può prevenire la progressione della GVHD in pazienti ad alto rischio della progressione della GVHD misurata dai biomarcatori.

La sezione di elaborazione delle cellule del dipartimento di medicina trasfusionale presso il centro clinico NIH ha sviluppato un repository BMSC presso NIH. I NIH BMSC sono un prodotto di terze parti a passaggio anticipato basato sull'approccio di produzione dell'UE. Il prodotto cellulare NIH BMSC è stato somministrato in modo sicuro a riceventi trapiantati con GVHD acuta resistente agli steroidi in uno studio di fase I (protocollo 12-H-0010, IND #14596) condotto da marzo 2012 a ottobre 2012 presso NIH. Questo studio pilota è una continuazione dello studio precedente e aperto ai destinatari di trapianto di cellule staminali allogeniche presso NIH (età maggiore o uguale a 4 anni) con GVHD acuta de novo che richiede una terapia sistemica direttamente dopo il trapianto allogenico o dopo il trattamento con l'infusione di linfociti del donatore . I soggetti riceveranno infusioni di BMSC (dose target di 2 volte 10(6) BMSC/kg per un massimo di 12 dosi) in aggiunta alla terapia iniziale standard con corticosteroidi. L'endpoint primario sarà la percentuale di pazienti senza un evento avverso grave correlato al trattamento (TRSAE) al giorno +56. Le risposte saranno valutate al giorno +28 e +56 dalla diagnosi iniziale. Le risposte saranno correlate ai cambiamenti nei biomarcatori GVHD inclusi ST2, Reg3a, TNFR1 e IL-6. I soggetti verranno arruolati alla prima diagnosi di GVHD acuta e la prima infusione di BMSC verrà somministrata entro 120 ore dalla prima dose di corticosteroidi. Le infusioni di BMSC verranno somministrate due volte alla settimana per le prime 4 settimane. I soggetti con una risposta completa alla fine della settimana 4 non riceveranno ulteriori infusioni. Tutti gli altri soggetti riceveranno infusioni di BMSC settimanalmente per altre quattro settimane. La sicurezza sarà monitorata continuamente con una regola di arresto per tossicità basata sul tasso di eventi avversi gravi correlati al trattamento. Verranno prelevati campioni di ricerca a intervalli regolari per esplorare i correlati biologici della risposta e per studiare il meccanismo d'azione delle BMSC.