Wczesne leczenie ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi za pomocą mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego i kortykosteroidów

Jest to badanie pilotażowe oceniające dodanie infuzji mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego (BMSC) do kortykosteroidów we wczesnym leczeniu ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Ostra GVHD jest głównym powikłaniem po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych. GVHD występuje, gdy limfocyty T w przeszczepie dawcy reagują na sygnały z komórek biorcy i powodują uszkodzenie tkanki. Proces ten może prowadzić do uszkodzenia narządów, zwiększonego ryzyka infekcji i niepowodzenia przeszczepu. Kortykosteroidy były stosowane jako podstawowa terapia ostrej GVHD od dziesięcioleci, a obecnie wytyczne zalecają ich stosowanie jako leczenie pierwszego rzutu. Ostatnie prospektywne dane z Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network pokazują, że GVHD zostanie wyleczony u około połowy pacjentów za pomocą samych sterydów. Pacjenci, którzy nie reagują na steroidy, są uważani za steroidoopornych, co wiąże się ze znacznie gorszym przeżyciem. Można przewidzieć, u których pacjentów wystąpi GVHD oporny na steroidy, mierząc stężenie w osoczu cząsteczki zwanej supresją rakotwórczości 2 (ST2). Infuzje BMSC były z powodzeniem stosowane w leczeniu ostrej GVHD opornej na steroidy, ale pomimo udokumentowanych osiągnięć w zakresie bezpieczeństwa niewiele wiadomo na temat stosowania BMSC we wczesnym okresie leczenia. Głównym celem tego badania jest zbadanie wykonalności podawania BMSC w ciągu 5 dni od rozpoznania ostrej GVHD. Nasze badanie po raz pierwszy wykorzysta biomarker ST2 do dokładniejszego przypisania ostrej GVHD do opornej na sterydy lub wrażliwej i zbada zmiany w ST2 i innych biologicznych markerach funkcji BMSC oraz ich korelację z odpowiedzią kliniczną. W trakcie tego badania ocenimy bezpieczeństwo i wykonalność wczesnego leczenia zgodnie z naszym schematem, uzyskamy szacunki skuteczności w ważnych punktach czasowych terapii GVHD i ustalimy, czy leczenie BMSC może zapobiec postępowi GVHD u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji GVHD mierzonej za pomocą biomarkerów.

Sekcja Przetwarzania Komórek Wydziału Medycyny Transfuzyjnej w Centrum Klinicznym NIH opracowała repozytorium BMSC w NIH. NIH BMSC to produkt strony trzeciej, produkt wczesnego przejścia oparty na podejściu produkcyjnym UE. Produkt komórkowy NIH BMSC był bezpiecznie podawany biorcom przeszczepów z oporną na steroidy ostrą GVHD w badaniu I fazy (protokół 12-H-0010, IND #14596) prowadzonym od marca 2012 r. do października 2012 r. w NIH. To badanie pilotażowe jest kontynuacją poprzedniego badania i jest otwarte dla biorców allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w NIH (w wieku co najmniej 4 lat) z ostrą GVHD de novo wymagającą leczenia ogólnoustrojowego bezpośrednio po allogenicznym przeszczepie lub po leczeniu infuzją limfocytów dawcy . Pacjenci otrzymają infuzje BMSC (dawka docelowa 2 razy 10(6) BMSC/kg dla maksymalnie 12 dawek) oprócz standardowej wstępnej terapii kortykosteroidami. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odsetek pacjentów bez ciężkiego zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem (TRSAE) w dniu +56. Odpowiedzi zostaną ocenione w dniu +28 i +56 od wstępnej diagnozy. Odpowiedzi będą skorelowane ze zmianami biomarkerów GVHD, w tym ST2, Reg3a, TNFR1 i IL-6. Pacjenci zostaną włączeni przy pierwszym rozpoznaniu ostrej GVHD, a pierwszy wlew BMSC zostanie podany w ciągu 120 godzin od podania pierwszej dawki kortykosteroidów. Infuzje BMSC będą podawane dwa razy w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie. Pacjenci z pełną odpowiedzią na koniec 4 tygodnia nie otrzymają dalszych infuzji. Wszyscy pozostali pacjenci będą otrzymywać infuzje BMSC co tydzień przez dodatkowe cztery tygodnie. Bezpieczeństwo będzie monitorowane w sposób ciągły z regułą zatrzymania w przypadku toksyczności w oparciu o odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. Próbki badawcze będą pobierane w regularnych odstępach czasu w celu zbadania biologicznych korelatów odpowiedzi i zbadania mechanizmu działania BMSC.