Zvrat protidestičkových účinků tikagreloru (REVERSAL)

Zvrat protidestičkových účinků tikagreloru: studie REVERSAL

Úmrtnost trombózy stentu (ST) u pacientů s onemocněním koronárních arterií (CAD) podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) je přibližně 50 % a klopidogrel je důležitým protidestičkovým lékem pro prevenci ST. U pacientů s CAD s implantovaným stentem včetně holého kovového stentu (BMS) a lékového stentu (DES) se doporučuje podstupovat duální antiagregační léčbu (DAPT), tj. klopidogrel spolu s aspirinem, po dobu alespoň jednoho roku, aby se snížil výskyt ST o aktuální pokyny. Vzhledem k variabilitě protidestičkového účinku klopidogrelu však pravidelná dávka (75 mg denně) podávaného klopidogrelu nemůže dosáhnout dostatečné inhibice agregace krevních destiček u 20–30 % z celkového počtu pacientů, což je označováno jako nízká responzivita na klopidogrel (CLR). a morbidita trombóz (včetně) u pacientů s CAD je stále 10 %.

Ticagrelor, cyklopentyl-triazolo-pyrimidin, je silnější antagonista receptoru adenosindifosfátu (ADP) s rychlejším nástupem a výrazně vyšší inhibicí agregace krevních destiček ve srovnání s klopidogrelem a přímo působí na receptor P2Y12-ADP v krevních destičkách bez procesu jaterního metabolismu. Ve studii PLATO tikagrelor plus snížil pozoruhodný výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) bez signifikantně vyššího výskytu závažných krvácivých příhod ve srovnání s klopidogrelem a aspirinem. Překvapivě byla incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin a celková úmrtnost snížena u pacientů užívajících tikagrelor plus aspirin ve srovnání s pacienty užívajícími klopidogrel plus aspirin. Výsledky naznačují větší přínos tikagreloru a zdůrazňují jeho široké použití v budoucnu.

Vzhledem k silnému protidestičkovému účinku tikagreloru se může objevit více krvácivých příhod. Navíc, když se setkáte s potřebou srdeční nebo nekardiální operace, výskytem život ohrožující krvácivé příhody nebo nutností neodkladné operace, lékaři mohou být zmateni z léčby pacientů užívajících tikagrelor, jehož poločas je 8- 9 hodin a naznačuje důležitost studia zvratu protidestičkových účinků tikagreloru.

Primárním cílem této studie je prozkoumat podíl neléčených dárcovských krevních destiček potřebných k úplnému zvrácení inhibičních účinků aspirinu a tikagreloru na krevní destičky u zdravých osob a pacientů s onemocněním koronárních tepen podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) a užívajících tikagrelor.

Studijní populace:

Vyšetřovatelé navrhli dvě kohortové studie a plánují zařadit 32 zdravých dobrovolníků do kohorty 1 a 16 pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci (PCI) a dostávají duální protidestičkovou léčbu (ticagrelor 90 mg dvakrát denně + aspirin 100 mg denně) po dobu 7 dnů.

Kohorta 1:

Randomizace:

Plánuje se zařazení celkem 32 zdravých dobrovolníků, kteří budou náhodně rozděleni do tří skupin: skupina s jednou antiagregační léčbou (skupina A, 8 z 32), skupina s dvojitou léčbou krevních destiček (skupina B, 8 z 32) a kontrolní skupina (C skupina, 16 z 32).

1. Jedna skupina protidestičkové léčby: (Ticagrelor 90 mg dvakrát denně) × 7 dní
2. Duální antiagregační léčebná skupina: (Ticagrelor 90 mg dvakrát denně + Aspirin 100 mg denně) × 7 dní
3. Kontrolní skupina: Žádná protidestičková léčba

Kritéria pro zařazení:

1. Zdraví dobrovolníci
2. Účastníci ve věku >18 let

Kritéria vyloučení:

1. Alergie nebo intolerance na aspirin nebo tikagrelor;
2. Subjekty s vysokým rizikem krvácení (např. počet krevních destiček<100×10^9/l, peptický vřed v anamnéze, hemoglobin<110g/l);
3. Subjekty s bronchiálním astmatem nebo chronickou obstrukční plicní nemocí;
4. Jedinci s bradykardií (např. syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok vysokého stupně, anamnéza synkopy s neprokázanou nekorelací s bradykardií);
5. kuřáci;
6. Subjekty s diabetes mellitus;
7. Subjekty plánující těhotenství;
8. Subjekty s jaterní nebo renální dysfunkcí;
9. Subjekty, které před skenováním užívaly jiné protidestičkové léky, nesteroidní protizánětlivé léky nebo inhibitory protonové pumpy nebo je potřebují užívat během období studie.

Odběr krve a příprava vzorku

Vzorky žilní krve se odebírají venepunkcí do dvou 4,5ml odběrových BD vakutainerových zkumavek obsahujících 0,105M pufrovaný citrát sodný (3,2 %) v 08:00 hodin ráno před užitím látky a po poslední dávce studovaného léku. Plazma bohatá na krevní destičky (PRP) od subjektů ve skupině A se mísí s rostoucími podíly plazmy ve skupině C, přičemž jeden neléčený subjekt slouží jako kontrola pro jednoho léčeného subjektu. Podíl kontrolních krevních destiček smíchaných s inhibovanými krevními destičkami se vypočítá na základě počtu krevních destiček, počínaje 10 % a zvyšujícími se o 10 %. Tedy jako PRP ve skupině B.

Test:

1. Před přijetím agenta:

   1. ADP-indukovaná agregace krevních destiček: agregace propustnosti světla (LTA) v reakci na 5μM ADP
   2. Agregace krevních destiček indukovaná kyselinou arachidonovou (AA): LTA v reakci na 1 mM AA

2. Po 7denní léčbě:

   1. ADP-indukovaná agregace krevních destiček: LTA jako odpověď na 5μM ADP
   2. Agregace destiček indukovaná AA: LTA v reakci na 1 mM AA
   3. ADP-indukovaná agregace krevních destiček smíšeného vzorku: LTA v reakci na 5μM ADP
   4. AA-indukovaná agregace destiček smíšeného vzorku: LTA v reakci na 1mM AA

Primární koncové body:

1. Reverze trombocytárních inhibičních účinků antiagregační terapie Podíl neléčených dárcovských trombocytů potřebných k úplnému zvrácení trombocytárních inhibičních účinků antiagregační terapie u zdravých dobrovolníků

Sekundární koncové body:

1. Inhibice agregace krevních destiček (IPA) v reakci na 5μM ADP stanovená agregometrem propustnosti světla (LTA) po 7denním podávání tikagreloru

Bezpečnostní problém: Ne

Kohorta 2:

Celkem je plánováno zařazení 16 pacientů s diagnostikovaným onemocněním koronárních tepen, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) a užívali duální protidestičkovou léčbu (tikagrelor 90 mg dvakrát denně + aspirin 100 mg denně) po dobu 7 dnů.

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s diagnostikovaným onemocněním koronárních tepen podstupující perkutánní koronární intervenci (PCI);
2. Jedinci, kteří dostávali duální protidestičkovou terapii (tikagrelor 90 mg dvakrát denně + aspirin 100 mg denně) po dobu 7 dnů;

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s vysokým rizikem krvácení (např. počet krevních destiček<100×10^9/l, peptický vřed v anamnéze, hemoglobin<110g/l);
2. Subjekty s anémií;
3. Kuřáci
4. Subjekty plánující těhotenství;
5. Subjekty s jaterní nebo renální dysfunkcí;
6. Subjekty, které před skenováním užívaly jiné protidestičkové léky, nesteroidní protizánětlivé léky nebo inhibitory protonové pumpy nebo je potřebují užívat během období studie.

Vzorový test na čerstvé krevní destičky uložené v krevní bance

Funkce agregace krevních destiček, počet krevních destiček, hodnota pH a metabolické produkty (včetně PO2, PCO2, krevní glukózy, laktátu, hydrogenuhličitanu, sodíku, draslíku a chloridů) se měří v čerstvém vzorku krevních destiček uchovávaném v krevní bance po dobu 1, 2, 3, 4 , respektive 5 dnů.

Odběr krve a příprava vzorků pro pacienty

Vzorky žilní krve se odebírají venepunkcí do dvou 4,5ml odběrových BD vakutainerových zkumavek obsahujících 0,105M pufrovaný citrát sodný (3,2 %) v 08:00 hodin ráno po užití léku. Plazma bohatá na krevní destičky (PRP) od účastníků se míchá se zvyšujícími se podíly plazmy extrahované z čerstvého vzorku krevních destiček rezervovaného v krevní bance po dobu jednoho dne jako kontrola pro každý léčený subjekt. Podíl kontrolních krevních destiček smíchaných s inhibovanými krevními destičkami se vypočítá na základě počtu krevních destiček, počínaje 10 % a zvyšujícími se o 10 %. Takže jako PRP smíchaný s čerstvým vzorkem krevních destiček konzervovaný po dobu čtyř dnů.

Test na vzorek od pacientů

1. Před směsí:

   1. ADP-indukovaná agregace krevních destiček: agregace propustnosti světla (LTA) v reakci na 5μM ADP
   2. Agregace krevních destiček indukovaná kyselinou arachidonovou (AA): LTA v reakci na 1 mM AA

2. Po smíchání:

   1. ADP-indukovaná agregace krevních destiček: LTA jako odpověď na 5μM ADP
   2. Agregace destiček indukovaná AA: LTA v reakci na 1 mM AA

Primární koncové body:

1. Reverze trombocytárních inhibičních účinků antiagregační terapie Podíl neléčených dárcovských trombocytů potřebných k úplnému zvrácení trombocytárních inhibičních účinků antiagregační terapie u pacientů s onemocněním koronárních tepen podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) a užívajících tikagrelor

Sekundární koncové body:

1. Vztah mezi funkcí agregace trombocytů a dobou uložení čerstvých trombocytů.

Bezpečnostní problém: Ne