Omkering van de anti-bloedplaatjeseffecten van Ticagrelor (REVERSAL)

Omkering van de anti-bloedplaatjeseffecten van Ticagrelor: REVERSAL-studie

De fataliteit van stenttrombose (ST) bij patiënten met coronaire hartziekte (CAD) die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, is ongeveer 50% en clopidogrel is een belangrijk middel tegen bloedplaatjes voor de preventie van ST. CAD-patiënten bij wie een stent is geïmplanteerd, inclusief bare metal stent (BMS) en drug-eluting stent (DES) wordt aanbevolen om gedurende ten minste één jaar een dubbele anti-bloedplaatjesbehandeling (DAPT) te ondergaan, d.w.z. clopidogrel samen met aspirine, om de incidentie van ST te verminderen met actuele richtlijnen. Vanwege de variabiliteit van het plaatjesaggregatieremmende effect van clopidogrel, kan een normale dosis (75 mg per dag) toegediende clopidogrel echter niet voldoende remming van de bloedplaatjesaggregatie bereiken bij 20-30% van het totale aantal patiënten, wat wordt aangeduid als clopidogrel lage responsiviteit (CLR). en de morbiditeit van trombose (inclusief) bij CAD-patiënten is nog steeds 10%.

Ticagrelor, een cyclopentyl-triazolo-pyrimidine, is een krachtigere adenosinedifosfaat (ADP)-receptorantagonist met een sneller begin en een significant hogere remming van de bloedplaatjesaggregatie in vergelijking met clopidogrel en werkt direct in op de P2Y12-ADP-receptor in bloedplaatjes zonder proces van levermetabolisme. In de PLATO-studie verminderde ticagrelor plus de opmerkelijke incidentie van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) zonder significant hogere incidentie van ernstige bloedingen in vergelijking met clopidogrel plus aspirine. Verrassend genoeg was de incidentie van overlijden als gevolg van cardiovasculaire oorzaken en de totale mortaliteit lager bij patiënten met ticagrelor plus aspirine in vergelijking met patiënten met clopidogrel plus aspirine. De resultaten suggereerden het grotere voordeel van ticagrelor, wat wijst op het brede gebruik ervan in de toekomst.

Vanwege het krachtige plaatjesaggregatieremmende effect van ticagrelor kunnen meer bloedingen optreden. Bovendien kunnen artsen, wanneer ze geconfronteerd worden met de noodzaak van een hart- of niet-cardiale operatie, het optreden van een levensbedreigende bloeding of de noodzaak van een spoedoperatie, in de war raken over de behandeling van de patiënten die ticagrelor gebruiken, waarvan de halfwaardetijd 8- 9 uur en het suggereert het belang van het bestuderen van de omkering van de anti-bloedplaatjeseffecten van ticagrelor.

Het primaire doel van deze studie is om het aandeel van onbehandelde donorbloedplaatjes te onderzoeken dat nodig is om de bloedplaatjesremmende effecten van aspirine en ticagrelor volledig om te keren bij gezonde personen en patiënten met coronaire hartziekte die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan en ticagrelor krijgen.

Studiepopulatie:

De onderzoekers ontwerpen twee cohortstudies en zijn van plan om 32 gezonde vrijwilligers in te schrijven in cohort 1 en 16 patiënten met coronaire hartziekte die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan en een dubbele anti-bloedplaatjestherapie krijgen (ticagrelor 90 mg tweemaal daags + aspirine 100 mg per dag) gedurende 7 dagen

Cohort 1:

Randomisatie:

Het is de bedoeling dat er in totaal 32 gezonde vrijwilligers worden ingeschreven en deze zullen willekeurig worden verdeeld in drie groepen: groep met enkele anti-bloedplaatjesbehandeling (A-groep, 8 van 32), dubbele anti-bloedplaatjes-behandelingsgroep (B-groep, 8 van 32) en controlegroep (C-groep, 16 van 32).

1. Groep met enkelvoudige behandeling tegen bloedplaatjes: (Ticagrelor 90 mg tweemaal daags) × 7 dagen
2. Dubbele behandelingsgroep tegen bloedplaatjes: (Ticagrelor 90 mg tweemaal daags + aspirine 100 mg per dag) × 7 dagen
3. Controlegroep: geen anti-bloedplaatjestherapie

Inclusiecriteria:

1. Gezonde vrijwilligers
2. Deelnemers ouder dan 18 jaar

Uitsluitingscriteria:

1. Allergie of intolerantie voor aspirine of ticagrelor;
2. Proefpersonen met een hoog risico op bloedingen (bijv. aantal bloedplaatjes<100×10^9/L, voorgeschiedenis van maagzweer, hemoglobine<110g/L);
3. Proefpersonen met bronchiale astma of chronische obstructieve longziekte;
4. Proefpersonen met bradycardie (bijv. zieke sinussyndroom, hooggradig atrioventriculair blok, geschiedenis van syncope met onbewezen niet-correlatie met bradycardie);
5. Rokers;
6. Proefpersonen met diabetes mellitus;
7. Onderwerpen die van plan zijn zwanger te worden;
8. Proefpersonen met lever- of nierdisfunctie;
9. Proefpersonen die andere bloedplaatjesaggregatieremmers, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of protonpompremmers hebben ingenomen vóór het scannen of deze tijdens de studieperiode moeten innemen.

Bloedafname en monstervoorbereiding

Veneuze bloedmonsters worden verzameld door venapunctie in twee 4,5-ml afname BD-vacutainerbuizen die 0,105 M gebufferd natriumcitraat (3,2%) bevatten om 08.00 uur in de ochtend voordat het middel wordt ingenomen en na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Bloedplaatjesrijk plasma (PRP) van proefpersonen in groep A wordt gemengd met toenemende hoeveelheden van dat in groep C, waarbij één onbehandelde proefpersoon dient als controle voor één behandelde proefpersoon. Het aandeel controlebloedplaatjes gemengd met geremde bloedplaatjes wordt berekend op basis van het aantal bloedplaatjes, beginnend bij 10% en oplopend in stappen van 10%. Dus als de PRP in groep B.

Test:

1. Voordat u de agent inneemt:

   1. ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: aggregatie van lichtdoorlatendheid (LTA) als reactie op 5μM ADP
   2. Door arachidonzuur (AA) geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: LTA als reactie op 1 mM AA

2. Na 7 dagen medicatie:

   1. ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: LTA als reactie op 5 μM ADP
   2. AA-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: LTA als reactie op 1 mM AA
   3. ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie van gemengd monster: LTA als reactie op 5 μM ADP
   4. AA-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie van gemengd monster: LTA als reactie op 1 mM AA

Primaire eindpunten:

1. Omkering van de bloedplaatjesremmende effecten van plaatjesaggregatieremmers Percentage onbehandelde donorbloedplaatjes dat nodig is om de plaatjesremmende effecten van plaatjesaggregatieremmers bij gezonde vrijwilligers volledig om te keren

Secundaire eindpunten:

1. Remming van bloedplaatjesaggregatie (IPA) als reactie op 5 μM ADP bepaald door lichttransmissie-aggregometer (LTA) na 7 dagen ticagrelor-toediening

Veiligheidsprobleem: nee

Cohort 2:

Het is de bedoeling dat in totaal 16 patiënten met gediagnosticeerde coronaire hartziekte die percutane coronaire interventie (PCI) hebben ondergaan en gedurende 7 dagen een dubbele anti-bloedplaatjestherapie (ticagrelor 90 mg tweemaal daags + aspirine 100 mg per dag) hebben gekregen, zullen worden ingeschreven.

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen met gediagnosticeerde coronaire hartziekte die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan;
2. Proefpersonen die gedurende 7 dagen een dubbele anti-bloedplaatjestherapie hebben gekregen (ticagrelor 90 mg tweemaal daags + aspirine 100 mg per dag);

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met een hoog risico op bloedingen (bijv. aantal bloedplaatjes<100×10^9/L, voorgeschiedenis van maagzweer, hemoglobine<110g/L);
2. Proefpersonen met bloedarmoede;
3. Rokers
4. Onderwerpen die van plan zijn zwanger te worden;
5. Proefpersonen met lever- of nierdisfunctie;
6. Proefpersonen die andere bloedplaatjesaggregatieremmers, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of protonpompremmers hebben ingenomen vóór het scannen of deze tijdens de studieperiode moeten innemen.

Voorbeeldtest voor verse bloedplaatjes die in de bloedbank zijn bewaard

Functie van bloedplaatjesaggregatie, aantal bloedplaatjes, pH-waarde en metabole producten (inclusief PO2, PCO2, bloedglucose, lactaat, bicarbonaat, natrium, kalium en chloride) worden gemeten in vers bloedplaatjesmonster bewaard in bloedbank voor 1, 2, 3, 4 respectievelijk 5 dagen.

Bloedafname en monstervoorbereiding voor patiënten

Veneuze bloedmonsters worden verzameld door venapunctie in twee 4,5 ml BD-vacutainerbuizen die 0,105 M gebufferd natriumcitraat (3,2%) bevatten om 08.00 uur in de ochtend na inname van het geneesmiddel. Bloedplaatjesrijk plasma (PRP) van deelnemers wordt gemengd met toenemende hoeveelheden van dat geëxtraheerd uit vers bloedplaatjesmonster dat voor één dag in de bloedbank is gereserveerd als controle voor elke behandelde proefpersoon. Het aandeel controlebloedplaatjes gemengd met geremde bloedplaatjes wordt berekend op basis van het aantal bloedplaatjes, beginnend bij 10% en oplopend in stappen van 10%. Dus als de PRP gemengd met vers bloedplaatjesmonster vier dagen bewaard.

Test voor monster van patiënten

1. Voor het mengen:

   1. ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: aggregatie van lichtdoorlatendheid (LTA) als reactie op 5μM ADP
   2. Door arachidonzuur (AA) geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: LTA als reactie op 1 mM AA

2. Na het mengen:

   1. ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: LTA als reactie op 5 μM ADP
   2. AA-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie: LTA als reactie op 1 mM AA

Primaire eindpunten:

1. Omkering van de plaatjesremmende effecten van plaatjesaggregatieremmers Percentage onbehandelde donorplaatjes dat nodig is om de plaatjesremmende effecten van plaatjesaggregatieremmers volledig om te keren bij patiënten met coronaire hartziekte die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan en ticagrelor krijgen

Secundaire eindpunten:

1. Relatie tussen de functie van bloedplaatjesaggregatie en de tijd van het bewaren van verse bloedplaatjes.

Veiligheidsprobleem: nee