Odwrócenie działania przeciwpłytkowego tikagreloru (REVERSAL)

Odwrócenie działania przeciwpłytkowego tikagreloru: badanie REVERSAL

Śmiertelność z powodu zakrzepicy w stencie (ST) u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CAD) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) wynosi około 50%, a klopidogrel jest ważnym lekiem przeciwpłytkowym w zapobieganiu ST. Pacjentom z CAD, którym wszczepiono stent zawierający goły metalowy stent (BMS) i stent uwalniający lek (DES), zaleca się podwójne leczenie przeciwpłytkowe (DAPT), tj. aktualne wytyczne. Jednak ze względu na zmienność działania przeciwpłytkowego klopidogrelu, podawana regularnie dawka (75 mg na dobę) klopidogrelu nie może osiągnąć wystarczającego zahamowania agregacji płytek krwi u 20-30% ogółu pacjentów, co określa się mianem niskiej odpowiedzi na klopidogrel (CLR). , a zachorowalność na zakrzepicę (w tym) u pacjentów z CAD wynosi nadal 10%.

Tikagrelor, cyklopentylo-triazolo-pirymidyna, jest silniejszym antagonistą receptora difosforanu adenozyny (ADP) o szybszym początku działania i istotnie silniejszym hamowaniu agregacji płytek krwi w porównaniu z klopidogrelem i działa bezpośrednio na receptor P2Y12-ADP w płytkach krwi bez procesu metabolizmu wątrobowego. W badaniu PLATO tikagrelor plus zmniejszył znaczną częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) bez istotnie większej częstości poważnych krwawień w porównaniu z klopidogrelem plus kwas acetylosalicylowy. Co zaskakujące, częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i całkowita śmiertelność była mniejsza u pacjentów otrzymujących tikagrelor i aspirynę w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali klopidogrel i aspirynę. Wyniki sugerowały większą korzyść ze stosowania tikagreloru, podkreślając jego szerokie zastosowanie w przyszłości.

Ze względu na silne działanie przeciwpłytkowe tikagreloru może wystąpić więcej krwawień. Dodatkowo, w obliczu konieczności operacji serca lub pozasercowej, wystąpienia zagrażającego życiu krwotoku lub konieczności pilnej operacji, lekarze mogą być zdezorientowani co do leczenia pacjentów przyjmujących tikagrelor, którego okres półtrwania wynosi 8- 9 godzin i sugeruje to znaczenie zbadania odwracania przeciwpłytkowego działania tikagreloru.

Głównym celem tego badania jest zbadanie odsetka płytek krwi nieleczonych dawców wymaganych do całkowitego odwrócenia hamującego działania aspiryny i tikagreloru u osób zdrowych i pacjentów z chorobą niedokrwienną serca poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i otrzymujących tikagrelor.

Badana populacja:

Badacze planują dwa badania kohortowe i planują włączyć 32 zdrowych ochotników do kohorty 1 i 16 pacjentów z chorobą wieńcową poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i otrzymujących podwójną terapię przeciwpłytkową (tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę + aspiryna 100 mg dziennie) przez 7 dni

Kohorta 1:

Randomizacja:

Planuje się włączenie 32 zdrowych ochotników, którzy zostaną losowo podzieleni na trzy grupy: grupa z pojedynczym leczeniem przeciwpłytkowym (grupa A, 8 z 32), grupa z podwójnym leczeniem przeciwpłytkowym (grupa B, 8 z 32) i grupa kontrolna (grupa C, 16 z 32).

1. Pojedyncza grupa leczenia przeciwpłytkowego: (Tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę) × 7 dni
2. Grupa podwójnego leczenia przeciwpłytkowego: (Tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę + Aspiryna 100 mg dziennie) × 7 dni
3. Grupa kontrolna: Brak terapii przeciwpłytkowej

Kryteria przyjęcia:

1. Zdrowi ochotnicy
2. Uczestnicy w wieku >18 lat

Kryteria wyłączenia:

1. Alergia lub nietolerancja na aspirynę lub tikagrelor;
2. Pacjenci z dużym ryzykiem krwawienia (np. liczba płytek <100×10^9/L, choroba wrzodowa w wywiadzie, hemoglobina <110g/L);
3. Podmioty z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc;
4. Pacjenci z bradykardią (np. zespół chorego węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia, omdlenia w wywiadzie z nieudowodnionym brakiem korelacji z bradykardią);
5. palacze;
6. Osoby z cukrzycą;
7. Osoby planujące ciążę;
8. Podmioty z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek;
9. Pacjenci, którzy przyjmowali inne leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub inhibitory pompy protonowej przed badaniem lub muszą je przyjmować w okresie badania.

Pobieranie krwi i przygotowanie próbki

Próbki krwi żylnej pobiera się przez nakłucie żyły do ​​dwóch 4,5-ml probówek BD vacutainer zawierających 0,105 M buforowany cytrynian sodu (3,2%) o godzinie 08:00 rano przed przyjęciem środka i po ostatniej dawce badanego leku. Osocze bogatopłytkowe (PRP) od osobników z grupy A miesza się ze wzrastającymi proporcjami osocza z grupy C, przy czym jeden nieleczony osobnik służy jako kontrola dla jednego leczonego osobnika. Proporcję płytek kontrolnych zmieszanych z płytkami zahamowanymi oblicza się na podstawie liczby płytek krwi, zaczynając od 10% i zwiększając o 10%. Tak jak PRP w grupie B.

Test:

1. Przed podjęciem agenta:

   1. Agregacja płytek indukowana przez ADP: agregacja przepuszczalności światła (LTA) w odpowiedzi na 5 μM ADP
   2. Agregacja płytek indukowana kwasem arachidonowym (AA): LTA w odpowiedzi na 1 mM AA

2. Po 7 dniach leczenia:

   1. Agregacja płytek indukowana przez ADP: LTA w odpowiedzi na 5 μM ADP
   2. Agregacja płytek indukowana przez AA: LTA w odpowiedzi na 1 mM AA
   3. Agregacja płytek indukowana przez ADP w próbce mieszanej: LTA w odpowiedzi na 5 μM ADP
   4. Agregacja płytek indukowana przez AA w próbce mieszanej: LTA w odpowiedzi na 1 mM AA

Główne punkty końcowe:

1. Odwrócenie efektu hamowania płytek krwi przez terapię przeciwpłytkową Odsetek płytek krwi nieleczonych dawców konieczny do całkowitego odwrócenia efektu hamowania płytek krwi przez terapię przeciwpłytkową u zdrowych ochotników

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Hamowanie agregacji płytek krwi (IPA) w odpowiedzi na 5 μM ADP określone za pomocą agregometru przepuszczalności światła (LTA) po 7 dniach podawania tikagreloru

Kwestia bezpieczeństwa: nie

Kohorta 2:

Planuje się włączenie 16 pacjentów z rozpoznaną chorobą wieńcową, którzy przeszli przezskórną interwencję wieńcową (PCI) i otrzymywali podwójną terapię przeciwpłytkową (tikagrelor 90 mg dwa razy dziennie + 100 mg aspiryny dziennie) przez 7 dni.

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci ze zdiagnozowaną chorobą wieńcową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI);
2. Pacjenci, którzy otrzymywali podwójną terapię przeciwpłytkową (tikagrelor 90 mg dwa razy dziennie + aspiryna 100 mg dziennie) przez 7 dni;

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z dużym ryzykiem krwawienia (np. liczba płytek <100×10^9/L, choroba wrzodowa w wywiadzie, hemoglobina <110g/L);
2. Osoby z niedokrwistością;
3. Palacze
4. Osoby planujące ciążę;
5. Podmioty z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek;
6. Pacjenci, którzy przyjmowali inne leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub inhibitory pompy protonowej przed badaniem lub muszą je przyjmować w okresie badania.

Próbka testu dla świeżych płytek zapisanych w banku krwi

Funkcja agregacji płytek krwi, liczba płytek krwi, wartość pH i produkty przemiany materii (w tym PO2, PCO2, glukoza, mleczany, wodorowęglany, sód, potas i chlorki) są mierzone w świeżej próbce płytek krwi przechowywanej w banku krwi przez 1, 2, 3, 4 i odpowiednio 5 dni.

Pobieranie i przygotowywanie próbek krwi dla pacjentów

Próbki krwi żylnej pobiera się przez nakłucie żyły do ​​dwóch 4,5-ml probówek BD vacutainer zawierających 0,105 M buforowany cytrynian sodu (3,2%) o godzinie 08:00 rano po przyjęciu leku. Osocze bogatopłytkowe (PRP) od uczestników jest mieszane z rosnącymi proporcjami osocza pobranego ze świeżej próbki płytek krwi, przechowywanej w banku krwi przez jeden dzień jako kontrola dla każdego leczonego pacjenta. Proporcję płytek kontrolnych zmieszanych z płytkami zahamowanymi oblicza się na podstawie liczby płytek krwi, zaczynając od 10% i zwiększając o 10%. Tak więc PRP zmieszany ze świeżą próbką płytek krwi przechowywany przez cztery dni.

Test dla próbki od pacjentów

1. Przed mieszanką:

   1. Agregacja płytek indukowana przez ADP: agregacja przepuszczalności światła (LTA) w odpowiedzi na 5 μM ADP
   2. Agregacja płytek indukowana kwasem arachidonowym (AA): LTA w odpowiedzi na 1 mM AA

2. Po zmieszaniu:

   1. Agregacja płytek indukowana przez ADP: LTA w odpowiedzi na 5 μM ADP
   2. Agregacja płytek indukowana przez AA: LTA w odpowiedzi na 1 mM AA

Główne punkty końcowe:

1. Odwrócenie efektu hamowania płytek krwi przez terapię przeciwpłytkową Odsetek płytek krwi nieleczonych dawców konieczny do całkowitego odwrócenia efektu hamowania płytek krwi przez terapię przeciwpłytkową u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i otrzymujących tikagrelor

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Związek funkcji agregacji płytek krwi z czasem zachowania świeżej płytki krwi.

Kwestia bezpieczeństwa: nie