Annullamento degli effetti antipiastrinici di Ticagrelor (REVERSAL)

Inversione degli effetti antipiastrinici di Ticagrelor: studio REVERSAL

La mortalità della trombosi dello stent (ST) nei pazienti con malattia coronarica (CAD) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) è di circa il 50% e il clopidogrel è un importante farmaco antipiastrinico per la prevenzione della ST. Ai pazienti affetti da CAD impiantati con stent inclusi stent di metallo nudo (BMS) e stent a rilascio di farmaco (DES) si raccomanda di ricevere un doppio trattamento antipiastrinico (DAPT), cioè clopidogrel insieme ad aspirina, per almeno un anno per ridurre l'incidenza di ST di linee guida aggiornate. Tuttavia, a causa della variabilità dell'effetto antiaggregante piastrinico di clopidogrel, la dose regolare (75 mg al giorno) di clopidogrel somministrata non può raggiungere una sufficiente inibizione dell'aggregazione piastrinica nel 20-30% dei pazienti totali, che è denominata bassa reattività al clopidogrel (CLR) , e la morbilità della trombosi (inclusa) nei pazienti con CAD è ancora del 10%.

Ticagrelor, un ciclopentil-triazolo-pirimidina, è un antagonista del recettore dell'adenosina difosfato (ADP) più potente con inibizione più rapida e significativamente più elevata dell'aggregazione piastrinica rispetto a clopidogrel e agisce direttamente sul recettore P2Y12-ADP nelle piastrine senza processo di metabolismo epatico. Nello studio PLATO, ticagrelor plus ha ridotto la notevole incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) senza un'incidenza significativamente maggiore di eventi emorragici maggiori rispetto a clopidogrel più aspirina. Sorprendentemente, l'incidenza di morte per cause cardiovascolari e la mortalità totale è stata ridotta nei pazienti trattati con ticagrelor più aspirina rispetto a quelli trattati con clopidogrel più aspirina. I risultati hanno suggerito il maggior beneficio apportato dal ticagrelor, evidenziando l'ampio utilizzo di esso in futuro.

A causa del potente effetto antipiastrinico di ticagrelor, possono verificarsi più episodi di sanguinamento. Inoltre, di fronte alla necessità di un'operazione cardiaca o non cardiaca, al verificarsi di eventi emorragici potenzialmente letali o alla necessità di un'operazione di emergenza, i medici possono essere confusi sul trattamento per i pazienti che assumono ticagrelor, il cui periodo di emivita è di 8- 9 ore e suggerisce l'importanza di studiare l'inversione degli effetti antipiastrinici del ticagrelor.

L'obiettivo principale di questo studio è quello di indagare la proporzione di piastrine donate non trattate necessarie per invertire completamente gli effetti inibitori piastrinici di aspirina e ticagrelor in persone sane e pazienti con malattia coronarica sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) e che ricevono ticagrelor.

Popolazione di studio:

I ricercatori progettano due studi di coorte e prevedono di arruolare 32 volontari sani nella coorte 1 e 16 pazienti con malattia coronarica sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) e ricevere doppia terapia antipiastrinica (ticagrelor 90 mg bid + aspirina 100 mg al giorno) per 7 giorni

Coorte 1:

Randomizzazione:

Si prevede di arruolare un totale di 32 volontari sani che saranno divisi casualmente in tre gruppi: gruppo di trattamento antiaggregante singolo (gruppo A, 8 su 32), gruppo di trattamento antiaggregante doppio (gruppo B, 8 su 32) e gruppo di controllo (gruppo C, 16 su 32).

1. Singolo gruppo di trattamento antipiastrinico: (Ticagrelor 90 mg bid) × 7 giorni
2. Doppio gruppo di trattamento antipiastrinico: (Ticagrelor 90 mg bid + Aspirina 100 mg al giorno) × 7 giorni
3. Gruppo di controllo: nessuna terapia antipiastrinica

Criterio di inclusione:

1. Volontari sani
2. Partecipanti di età >18 anni

Criteri di esclusione:

1. Allergia o intolleranza all'aspirina o al ticagrelor;
2. Soggetti ad alto rischio di sanguinamento (ad es. conta piastrinica <100×10^9/L, anamnesi di ulcera peptica, emoglobina<110 g/L);
3. Soggetti con asma bronchiale o broncopneumopatia cronica ostruttiva;
4. Soggetti con bradicardia (ad es. sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di alto grado, anamnesi di sincope con non dimostrata correlazione con bradicardia);
5. fumatori;
6. Soggetti con diabete mellito;
7. Soggetti che pianificano una gravidanza;
8. Soggetti con disfunzione epatica o renale;
9. - Soggetti che hanno assunto altri farmaci antipiastrinici, farmaci antinfiammatori non steroidei o inibitori della pompa protonica prima della scansione o che devono assumerli durante il periodo di studio.

Raccolta del sangue e preparazione del campione

I campioni di sangue venoso vengono raccolti mediante prelievo venoso in due provette BD vacutainer da 4,5 ml contenenti 0,105 M di citrato di sodio tamponato (3,2%) alle 08:00 del mattino prima di assumere l'agente e dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Il plasma ricco di piastrine (PRP) dei soggetti del gruppo A viene miscelato con proporzioni crescenti di quello del gruppo C, con un soggetto non trattato che funge da controllo per un soggetto trattato. La proporzione di piastrine di controllo mescolate con piastrine inibite viene calcolata in base al numero di piastrine, partendo dal 10% e aumentando con incrementi del 10%. Così come il PRP nel gruppo B.

Test:

1. Prima di prendere l'agente:

   1. Aggregazione piastrinica indotta da ADP: aggregazione di trasmissione della luce (LTA) in risposta a 5μM di ADP
   2. Aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico (AA): LTA in risposta a 1 mM di AA

2. Dopo 7 giorni di terapia:

   1. Aggregazione piastrinica indotta da ADP: LTA in risposta a 5μM di ADP
   2. Aggregazione piastrinica indotta da AA: LTA in risposta a 1 mM AA
   3. Aggregazione piastrinica indotta da ADP di un campione misto: LTA in risposta a 5μM di ADP
   4. Aggregazione piastrinica indotta da AA di un campione misto: LTA in risposta a 1 mM di AA

Punti finali primari:

1. Annullamento degli effetti inibitori piastrinici della terapia antipiastrinica Percentuale di piastrine donate non trattate necessarie per invertire completamente gli effetti inibitori piastrinici della terapia antipiastrinica in volontari sani

Punti finali secondari:

1. Inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) in risposta a 5μM di ADP determinata dall'aggregometro di trasmissione della luce (LTA) dopo 7 giorni di somministrazione di ticagrelor

Problema di sicurezza: no

Coorte 2:

È previsto l'arruolamento di un totale di 16 pazienti con malattia coronarica diagnosticata che sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) e hanno ricevuto doppia terapia antipiastrinica (ticagrelor 90 mg bid + aspirina 100 mg al giorno) per 7 giorni.

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con malattia coronarica diagnosticata sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI);
2. Soggetti che hanno ricevuto una doppia terapia antipiastrinica (ticagrelor 90 mg bid + aspirina 100 mg al giorno) per 7 giorni;

Criteri di esclusione:

1. Soggetti ad alto rischio di sanguinamento (ad es. conta piastrinica <100×10^9/L, anamnesi di ulcera peptica, emoglobina<110 g/L);
2. Soggetti con anemia;
3. Fumatori
4. Soggetti che pianificano una gravidanza;
5. Soggetti con disfunzione epatica o renale;
6. - Soggetti che hanno assunto altri farmaci antipiastrinici, farmaci antinfiammatori non steroidei o inibitori della pompa protonica prima della scansione o che devono assumerli durante il periodo di studio.

Test campione per piastrine fresche salvate nella banca del sangue

La funzione dell'aggregazione piastrinica, la conta piastrinica, il valore del pH e i prodotti metabolici (inclusi PO2, PCO2, glicemia, lattato, bicarbonato, sodio, potassio e cloruro) vengono misurati in un campione di piastrine fresco conservato nella banca del sangue per 1, 2, 3, 4 , e 5 giorni rispettivamente.

Raccolta del sangue e preparazione del campione per i pazienti

I campioni di sangue venoso vengono prelevati mediante prelievo venoso in due provette BD vacutainer da 4,5 ml contenenti 0,105 M di citrato di sodio tamponato (3,2%) alle 08:00 del mattino dopo l'assunzione del medicinale. Il plasma ricco di piastrine (PRP) dei partecipanti viene miscelato con proporzioni crescenti di quello estratto dal campione di piastrine fresco conservato in banca del sangue per un giorno come controllo per ciascun soggetto trattato. La proporzione di piastrine di controllo mescolate con piastrine inibite viene calcolata in base al numero di piastrine, partendo dal 10% e aumentando con incrementi del 10%. Così come il PRP mescolato con un campione di piastrine fresco conservato per quattro giorni.

Test per campione da pazienti

1. Prima della miscela:

   1. Aggregazione piastrinica indotta da ADP: aggregazione di trasmissione della luce (LTA) in risposta a 5μM di ADP
   2. Aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico (AA): LTA in risposta a 1 mM di AA

2. Dopo la miscela:

   1. Aggregazione piastrinica indotta da ADP: LTA in risposta a 5μM di ADP
   2. Aggregazione piastrinica indotta da AA: LTA in risposta a 1 mM AA

Punti finali primari:

1. Annullamento degli effetti inibitori piastrinici della terapia antipiastrinica Percentuale di piastrine donate non trattate necessarie per invertire completamente gli effetti inibitori piastrinici della terapia antipiastrinica in pazienti con malattia coronarica sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) e trattati con ticagrelor

Punti finali secondari:

1. Relazione tra la funzione dell'aggregazione piastrinica e il tempo di conservazione delle piastrine fresche.

Problema di sicurezza: no