Inhibice krevních destiček pomocí tikagreloru 60 mg versus ticagrelor 90 mg u starších pacientů s AKS (PlinytheElder)

Starší jedinci tvoří rostoucí podíl pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) vzhledem ke stárnutí populace a prodlužování průměrné délky života.1, 2 Duální protidestičková léčba aspirinem a perorálním inhibitorem receptoru P2Y12 je základním kamenem antitrombotické léčby u pacientů s AKS podstupujících PCI, ale rozhodování u starších pacientů zůstává náročné, protože tuto populaci zatěžuje současně zvýšené riziko krvácení a ischemických komplikací.3 Starší stav může být sám o sobě považován za stav se zvýšeným rizikem krvácení, protože při použití dostupných rizikových skóre jsou pacienti ve věku 75 let a více, kteří podstoupí PCI, klasifikováni jako pacienti se středním až vysokým rizikem krvácení bez ohledu na další další znaky.4 Současné pokyny doporučují DAPT při léčbě AKS a tikagrelor, perorální, reverzibilní, přímo působící inhibitor receptoru P2Y12, by měl být u starších pacientů preferován před klopidogrelem a prasugrelem.5 Observační studie nicméně trvale prokazují, že nové inhibitory receptoru P2Y12 jsou nadále zadržovány u více než jedné třetiny vhodných pacientů s AKS a že stárnutí je nejsilnějším prediktorem nedostatečné léčby klopidogrelem.6 K tomu dochází z několika důvodů, včetně nežádoucích krvácivých příhod nebo nekrvácejících příhod, vnímaného příliš vysokého rizika krvácení a vyššího rizikového profilu starších pacientů pozorovaného v klinické praxi ve srovnání s randomizovanými studiemi. Proto by se u starších pacientů s AKS měly uplatňovat alternativní antitrombotické strategie, aby se minimalizovaly škodlivé účinky silnější protidestičkové inhibice, aniž by byl zdržen prokázaný ischemický přínos. V tomto ohledu vedla standardní dávka prasugrelu (10 mg denně) k negativnímu čistému přínosu u starších pacientů s AKS a nižší dávka prasugrelu (5 mg denně) se neprokázala bezpečnější ani účinnější než klopidogrel.7 8 Profil rizika a přínosu plné dávky tikagreloru (90 mg dvakrát denně) se zdál příznivější u starších jedinců, režim s nižší dávkou tikagreloru (60 mg dvakrát denně) má potenciál zlepšit bezpečnostní profil silné inhibice receptoru P2Y12 a zároveň poskytnout stejně účinná možnost.

Nízká dávka tikagreloru byla hodnocena ve studii PEGASUS-TIMI 54, ve které bylo 21 162 pacientů, kteří užívali aspirin a měli infarkt myokardu před 1 až 3 lety, randomizováno k tikagreloru v dávce 90 mg dvakrát denně, tikagrelor v dávce 60 mg denně nebo placebo. Primární cílový ukazatel účinnosti kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda během 3 let byl významně snížen o 15 % a 16 % u pacientů randomizovaných ke standardní a nízké dávce tikagreloru ve srovnání s placebem. U pacientů náhodně přiřazených ke standardní a nízké dávce tikagreloru došlo ve srovnání s placebem ke zvýšení relativního rizika závažného krvácení o 169 % a 132 %. Pro zajímavost, tikagrelor 90 mg vs. placebo měl největší přínos pro primární cílový parametr účinnosti u mladších než starších pacientů (20% snížení relativního rizika vs. 2% zvýšení relativního rizika), zatímco tikagrelor 60 mg vs. přínos pro primární cílový ukazatel účinnosti u starších než mladších pacientů (23% snížení relativního rizika vs. 14% snížení relativního rizika). Pokud jde o bezpečnostní profil, starší pacienti měli zhruba 2krát vyšší výskyt krvácení ve srovnání s mladšími pacienty, přičemž tikagrelor 90 mg byl spojen s nejvyšší mírou krvácení (4,81 %). Naopak tikagrelor 60 mg byl spojen s nižší incidencí velkého krvácení (-0,7% absolutní rozdíl) ve srovnání s tikagrelorem 90 mg, i když závažné krvácivé příhody byly ve srovnání s placebem zvýšené (+2,43% absolutní rozdíl).9 Celkově vzato, data z PEGASUS-TIMI 54 naznačují, že tikagrelor 60 mg dvakrát denně může představovat nejlepší kombinaci účinnosti a bezpečnosti pro starší pacienty.

Ačkoli nejsou k dispozici žádné specifické údaje pro tikagrelor 60 mg u starších pacientů s AKS, podstudie studie PEGASUS-TIMI 54 ukázala, že tikagrelor 60 mg dvakrát denně dosáhl inhibice krevních destiček podobné inhibici krevních destiček při dávce 90 mg dvakrát denně (hodnoty PRU: 59± 63 a 47±43 pro tikagrelor 60 a 90 mg dvakrát denně, v tomto pořadí).10 Pozoruhodné je, že tyto údaje byly pozorovány u relativně mladší populace (průměrný věk 64 let) se stabilním onemocněním koronárních tepen po téměř 2 letech od indexového infarktu myokardu.10 V důsledku toho nelze zjištění studie PEGASUS-TIMI 54 přímo extrapolovat na naši populaci, protože jak starší stav, tak AKS jsou spojeny s vyšší reaktivitou krevních destiček.

Primární cíle: hlavním cílem studie je zjistit, zda účinnost tikagreloru 60 mg dvakrát denně není nižší než účinnost tikagreloru 90 mg dvakrát denně u starších pacientů s AKS podstupujících PCI.

Sekundární cíle: Vyhodnotit nežádoucí účinky u pacientů léčených tikagrelorem 60 mg a tikagrelorem 90 mg. Stanovení farmakokinetického profilu tikagreloru 60 mg dvakrát denně oproti tikagreloru 90 mg dvakrát denně.

Půjde o prospektivní, randomizovanou (poměr 1:1), non-inferioritu, otevřenou, zkříženou studii k vyhodnocení úrovně inhibice krevních destiček dosažené nízkou dávkou tikagreloru (60 mg dvakrát denně) oproti standardní dávce tikagrelor (90 mg dvakrát denně) u starších pacientů s AKS podstupujících PCI. Studie bude mít 2x2 crossover design s 2-sekvencí, 2-dobou a 2-léčbou.

Po podepsání formuláře informovaného souhlasu budou pacienti randomizováni k tikagreloru 60 mg dvakrát denně vs. tikagreloru 90 mg dvakrát denně v poměru 1:1 prostřednictvím webového randomizačního systému.

Každému pacientovi bude otevřeně přidělena následující léčba:

• Ticagrelor 90 mg dvakrát denně, následně tikagrelor 60 mg dvakrát denně;
• Ticagrelor 60 mg dvakrát denně, následně tikagrelor 90 mg dvakrát denně;

Délka studie pro každého jednotlivého pacienta bude činit 28 dní a bude obsahovat:

• 2týdenní první léčebné období (od 1. do 14. dne): náhodně přidělená léčba bude udržována po dobu 14 dnů;
• 2týdenní druhé léčebné období (od 15. dne do 28. dne): pacienti přejdou na alternativní léčbu, která je podávána po dobu 14 dnů.

Aspirin 100 mg jednou denně je udržován během všech fází studie.

Odběr krve pro hodnocení adenosindifosfátu (ADP) a agregace krevních destiček bez ADP bude proveden ve 3 časových bodech:

• Čas 1 (základní hodnota): před randomizací;
• Čas 2 (crossover): 14 dní po randomizaci, včetně 2 vzorků, před a 2 hodiny po poslední dávce počáteční přiřazené léčby;
• Čas 3 (konec studie): 28 dní po randomizaci, včetně 2 vzorků, před a 2 hodiny po poslední dávce druhé přidělené léčby.

Funkce krevních destiček bude hodnocena pomocí několika testů funkce krevních destiček: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) agregometrie propustnosti světla (LTA); (iii) Agregometrie vícedeskových elektrod (MEA).