Reversión de los efectos antiplaquetarios de ticagrelor (REVERSAL)

Reversión de los efectos antiplaquetarios de Ticagrelor: estudio REVERSAL

La letalidad de la trombosis del stent (TS) en pacientes con arteriopatía coronaria (EAC) que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP) es de aproximadamente el 50 % y el clopidogrel es un fármaco antiplaquetario importante para la prevención de la ST. Se recomienda que los pacientes con CAD implantados con stent, incluido el stent de metal desnudo (BMS) y el stent liberador de fármacos (DES), reciban tratamiento antiplaquetario dual (DAPT), es decir, clopidogrel junto con aspirina, durante al menos un año para reducir la incidencia de ST por directrices actualizadas. Sin embargo, debido a la variabilidad del efecto antiplaquetario de clopidogrel, la dosis regular (75 mg diarios) de clopidogrel administrada no puede lograr una inhibición suficiente de la agregación plaquetaria en el 20-30 % del total de pacientes, lo que se denomina respuesta baja a clopidogrel (CLR). , y la morbilidad de la trombosis (incluida) en pacientes con CAD sigue siendo del 10%.

Ticagrelor, una ciclopentil-triazolo-pirimidina, es un antagonista del receptor de adenosina difosfato (ADP) más potente con un inicio de acción más rápido y una inhibición significativamente mayor de la agregación plaquetaria en comparación con el clopidogrel y actúa directamente sobre el receptor P2Y12-ADP en las plaquetas sin un proceso de metabolismo hepático. En el estudio PLATO, ticagrelor más redujo la notable incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sin una incidencia significativamente mayor de eventos hemorrágicos importantes en comparación con clopidogrel más aspirina. Sorprendentemente, la incidencia de muerte por causas cardiovasculares y la mortalidad total disminuyó en pacientes con ticagrelor más aspirina en comparación con aquellos con clopidogrel más aspirina. Los resultados sugirieron el mayor beneficio del ticagrelor, destacando su amplio uso en el futuro.

Debido al potente efecto antiplaquetario de ticagrelor, pueden ocurrir más eventos de sangrado. Además, cuando se enfrentan a la necesidad de una operación cardíaca o no cardíaca, la ocurrencia de un evento hemorrágico potencialmente mortal o la necesidad de una operación de emergencia, los médicos pueden confundirse con respecto al tratamiento para los pacientes que toman ticagrelor, cuyo período de vida media es de 8- 9 horas y sugiere la importancia de estudiar la reversión de los efectos antiplaquetarios del ticagrelor.

El objetivo principal de este estudio es investigar la proporción de plaquetas de donantes no tratadas necesarias para revertir por completo los efectos inhibidores plaquetarios de la aspirina y el ticagrelor en personas sanas y pacientes con arteriopatía coronaria que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP) y reciben ticagrelor.

Población de estudio:

Los investigadores diseñaron dos estudios de cohortes y planean inscribir a 32 voluntarios sanos en la cohorte 1 y a 16 pacientes con enfermedad de las arterias coronarias que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP) y reciben terapia antiplaquetaria dual (ticagrelor 90 mg dos veces al día + aspirina 100 mg al día) durante 7 días.

Cohorte 1:

Aleatorización:

Está previsto inscribir un total de 32 voluntarios sanos y se dividirán aleatoriamente en tres grupos: grupo de tratamiento antiplaquetario único (grupo A, 8 de 32), grupo de tratamiento antiplaquetario doble (grupo B, 8 de 32) y grupo de control (grupo C, 16 de 32).

1. Grupo de tratamiento antiplaquetario único: (Ticagrelor 90 mg bid) × 7 días
2. Grupo de tratamiento antiplaquetario dual: (Ticagrelor 90 mg bid + Aspirina 100 mg diarios) × 7 días
3. Grupo de control: Sin terapia antiplaquetaria

Criterios de inclusión:

1. voluntarios sanos
2. Participantes mayores de 18 años

Criterio de exclusión:

1. Alergia o intolerancia a la aspirina o al ticagrelor;
2. Sujetos con alto riesgo de hemorragia (p. recuento de plaquetas <100×10^9/L, antecedentes de úlcera péptica, hemoglobina <110 g/L);
3. Sujetos con asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
4. Sujetos con bradicardia (p. síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de alto grado, antecedentes de síncope con falta de correlación no demostrada con bradicardia);
5. fumadores;
6. Sujetos con diabetes mellitus;
7. Sujetos que planean un embarazo;
8. Sujetos con disfunción hepática o renal;
9. Sujetos que hayan tomado otros medicamentos antiplaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la bomba de protones antes de la exploración o que necesiten tomarlos durante el período de estudio.

Recolección de sangre y preparación de muestras.

Las muestras de sangre venosa se recogen mediante venopunción en dos tubos vacutainer BD de extracción de 4,5 ml que contienen citrato de sodio tamponado 0,105 M (3,2 %) a las 08:00 horas de la mañana antes de tomar el agente y después de la última dosis del fármaco del estudio. El plasma rico en plaquetas (PRP) de los sujetos del grupo A se mezcla con proporciones crecientes del del grupo C, con un sujeto no tratado que sirve como control para un sujeto tratado. La proporción de plaquetas de control mezcladas con plaquetas inhibidas se calcula en función del número de plaquetas, comenzando en el 10 % y aumentando en incrementos del 10 %. Así como el PRP en el grupo B.

Prueba:

1. Antes de tomar el agente:

   1. Agregación plaquetaria inducida por ADP: agregación de transmitancia de luz (LTA) en respuesta a ADP 5 μM
   2. Agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico (AA): LTA en respuesta a AA 1 mM

2. Después de la medicación de 7 días:

   1. Agregación plaquetaria inducida por ADP: LTA en respuesta a ADP 5 μM
   2. Agregación plaquetaria inducida por AA: LTA en respuesta a AA 1 mM
   3. Agregación plaquetaria inducida por ADP de una muestra mixta: LTA en respuesta a ADP 5 μM
   4. Agregación plaquetaria inducida por AA de muestra mixta: LTA en respuesta a AA 1 mM

Puntos finales primarios:

1. Reversión de los efectos inhibidores plaquetarios de la terapia antiplaquetaria Proporción de plaquetas de donantes no tratadas requeridas para revertir completamente los efectos inhibidores plaquetarios de la terapia antiplaquetaria en voluntarios sanos

Puntos finales secundarios:

1. Inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) en respuesta a ADP 5 μM determinada por un agregómetro de transmitancia de luz (LTA) después de la administración de ticagrelor durante 7 días

Problema de seguridad: No

Cohorte 2:

Está previsto inscribir un total de 16 pacientes con enfermedad arterial coronaria diagnosticada que se hayan sometido a una intervención coronaria percutánea (ICP) y hayan recibido terapia antiplaquetaria dual (ticagrelor 90 mg dos veces al día + aspirina 100 mg diarios) durante 7 días.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con enfermedad arterial coronaria diagnosticada sometidos a intervención coronaria percutánea (PCI);
2. Sujetos que hayan recibido terapia antiplaquetaria dual (ticagrelor 90 mg dos veces al día + aspirina 100 mg al día) durante 7 días;

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con alto riesgo de hemorragia (p. recuento de plaquetas <100×10^9/L, antecedentes de úlcera péptica, hemoglobina <110 g/L);
2. Sujetos con anemia;
3. fumadores
4. Sujetos que planean un embarazo;
5. Sujetos con disfunción hepática o renal;
6. Sujetos que hayan tomado otros medicamentos antiplaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la bomba de protones antes de la exploración o que necesiten tomarlos durante el período de estudio.

Prueba de muestra para plaquetas frescas guardadas en banco de sangre

La función de la agregación plaquetaria, el recuento de plaquetas, el valor de pH y los productos metabólicos (incluidos PO2, PCO2, glucosa en sangre, lactato, bicarbonato, sodio, potasio y cloruro) se miden en muestras de plaquetas frescas conservadas en un banco de sangre durante 1, 2, 3, 4 , y 5 días respectivamente.

Recolección de sangre y preparación de muestras para pacientes.

Las muestras de sangre venosa se recogen mediante venopunción en dos tubos vacutainer BD de extracción de 4,5 ml que contienen citrato de sodio tamponado 0,105 M (3,2 %) a las 08:00 horas de la mañana después de tomar el medicamento. El plasma rico en plaquetas (PRP) de los participantes se mezcla con proporciones crecientes del extraído de una muestra fresca de plaquetas reservada en un banco de sangre durante un día como control para cada sujeto tratado. La proporción de plaquetas de control mezcladas con plaquetas inhibidas se calcula en función del número de plaquetas, comenzando en el 10 % y aumentando en incrementos del 10 %. Entonces, como el PRP se mezcló con una muestra de plaquetas frescas conservadas durante cuatro días.

Prueba para muestra de pacientes

1. Antes de la mezcla:

   1. Agregación plaquetaria inducida por ADP: agregación de transmitancia de luz (LTA) en respuesta a ADP 5 μM
   2. Agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico (AA): LTA en respuesta a AA 1 mM

2. Después de la mezcla:

   1. Agregación plaquetaria inducida por ADP: LTA en respuesta a ADP 5 μM
   2. Agregación plaquetaria inducida por AA: LTA en respuesta a AA 1 mM

Puntos finales primarios:

1. Reversión de los efectos inhibidores plaquetarios de la terapia antiplaquetaria Proporción de plaquetas de donantes no tratadas requeridas para revertir completamente los efectos inhibidores plaquetarios de la terapia antiplaquetaria en pacientes con arteriopatía coronaria sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) y que reciben ticagrelor

Puntos finales secundarios:

1. Relación entre la función de agregación plaquetaria y el tiempo de ahorro de plaquetas frescas.

Problema de seguridad: No