Tilbageførsel af Ticagrelors anti-blodpladevirkninger (REVERSAL)

Reversering af anti-blodpladevirkningerne af Ticagrelor: REVERSAL undersøgelse

Dødsfaldet af stenttrombose (ST) hos patienter med koronararteriesygdom (CAD), der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI), er ca. 50 %, og clopidogrel er et vigtigt anti-blodpladelægemiddel til forebyggelse af ST. CAD-patienter implanteret med stent inklusive bare metal-stent (BMS) og lægemiddeleluerende stent (DES) anbefales at modtage dobbelt anti-blodpladebehandling (DAPT), dvs. clopidogrel sammen med aspirin, i mindst et år for at reducere forekomsten af ​​ST med opdaterede retningslinjer. På grund af clopidogrels variabilitet i trombocythæmmende virkning, kan regelmæssig dosis (75 mg dagligt) administreret clopidogrel imidlertid ikke opnå tilstrækkelig hæmning af trombocytaggregation hos 20-30 % af det samlede antal patienter, hvilket er navngivet som clopidogrel lav respons (CLR). , og morbiditeten af ​​trombose (inklusive) hos CAD-patienter er stadig 10 %.

Ticagrelor, en cyclopentyl-triazolo-pyrimidin, er en mere potent adenosindiphosphat (ADP) receptorantagonist med hurtigere indtræden og mere signifikant højere hæmning af blodpladeaggregering sammenlignet med clopidogrel og virker direkte på P2Y12-ADP-receptoren i blodplader uden proces med hepatisk metabolisme. I PLATO-studiet reducerede ticagrelor plus den bemærkelsesværdige forekomst af kardiovaskulære hændelser hos patienter med akut koronarsyndrom (ACS) uden signifikant højere forekomst af større blødningshændelser sammenlignet med clopidogrel plus aspirin. Overraskende var forekomsten af ​​dødsfald på grund af kardiovaskulære årsager og den totale dødsfald faldet hos patienter med ticagrelor plus aspirin sammenlignet med dem med clopidogrel plus aspirin. Resultaterne antydede, at ticagrelor gav større fordele, hvilket fremhævede den brede brug af det i fremtiden.

På grund af ticagrelors potente trombocythæmmende virkning kan flere blødningshændelser forekomme. Derudover kan læger, når de står over for behovet for hjerte- eller ikke-hjerteoperationer, forekomst af livstruende blødningshændelser eller nødvendigheden af ​​akut operation, blive forvirrede over behandlingen af ​​patienter, der tager ticagrelor, hvoraf halveringstiden er 8- 9 timer, og det antyder vigtigheden af ​​at studere vendingen af ​​ticagrelors anti-blodpladevirkninger.

Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge andelen af ​​ubehandlede donorblodplader, der kræves for fuldt ud at vende de blodpladehæmmende virkninger af aspirin og ticagrelor hos raske personer og patienter med koronararteriesygdom, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI) og får ticagrelor.

Undersøgelsespopulation:

Efterforskerne designer to kohortestudier og planlægger at indskrive 32 raske frivillige i kohorte 1 og 16 patienter med koronararteriesygdom, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI) og modtager dobbelt anti-trombocytbehandling (ticagrelor 90 mg bid + aspirin 100 mg dagligt) i 7 dage.

Kohorte 1:

Randomisering:

I alt 32 raske frivillige er planlagt til at blive indskrevet og vil blive tilfældigt opdelt i tre grupper: enkelt anti-trombocytbehandlingsgruppe (A-gruppe, 8 af 32), dobbelt anti-trombocytbehandlingsgruppe (B-gruppe, 8 af 32) og kontrolgruppe (C-gruppe, 16 af 32).

1. Enkelt anti-trombocytbehandlingsgruppe: (Ticagrelor 90 mg bid) × 7 dage
2. Dobbelt anti-trombocytbehandlingsgruppe: (Ticagrelor 90 mg bid + aspirin 100 mg dagligt) × 7 dage
3. Kontrolgruppe: Ingen trombocythæmmende behandling

Inklusionskriterier:

1. Sunde frivillige
2. Deltagere i alderen >18 år

Ekskluderingskriterier:

1. Allergi eller intolerance over for aspirin eller ticagrelor;
2. Personer med høj risiko for blødning (f. trombocyttal<100×10^9/L, anamnese med mavesår, hæmoglobin<110g/L);
3. Personer med bronkial astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom;
4. Personer med bradykardi (f. sick sinus syndrom, højgradig atrioventrikulær blokering, historie med synkope med ubevist ukorrelation med bradykardi);
5. Rygere;
6. Personer med diabetes mellitus;
7. Emner, der planlægger at blive gravide;
8. Personer med nedsat lever- eller nyrefunktion;
9. Forsøgspersoner, der har taget andre trombocythæmmende lægemidler, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller protonpumpehæmmere før scanning eller skal tage dem i undersøgelsesperioden.

Blodopsamling og prøveforberedelse

Venøse blodprøver opsamles ved venepunktur i to 4,5 mL udtrukne BD-vakutainerrør indeholdende 0,105 M bufferet natriumcitrat (3,2%) kl. 08.00 om morgenen før indtagelse af midlet og efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Blodpladerigt plasma (PRP) fra forsøgspersoner i A-gruppe blandes med stigende andele af det i C-gruppe, hvor et ubehandlet individ tjener som kontrol for et behandlet individ. Andelen af ​​kontroltrombocytter blandet med hæmmede blodplader beregnes baseret på antal blodplader, startende ved 10 % og stigende med 10 % trin. Så som PRP i B-gruppe.

Prøve:

1. Før du tager midlet:

   1. ADP-induceret blodpladeaggregation: lystransmittansaggregation (LTA) som svar på 5μM ADP
   2. Arachidonsyre (AA)-induceret blodpladeaggregation: LTA som respons på 1 mM AA

2. Efter 7-dages medicin:

   1. ADP-induceret blodpladeaggregation: LTA som svar på 5μM ADP
   2. AA-induceret blodpladeaggregation: LTA som svar på 1 mM AA
   3. ADP-induceret blodpladeaggregation af blandet prøve: LTA som svar på 5μM ADP
   4. AA-induceret blodpladeaggregering af blandet prøve: LTA som svar på 1 mM AA

Primære slutpunkter:

1. Tilbageførsel af de trombocythæmmende virkninger af trombocythæmmende behandling Andel ubehandlede donorblodplader, der kræves for fuldt ud at vende den trombocythæmmende virkning af trombocythæmmende behandling hos raske frivillige

Sekundære slutpunkter:

1. Hæmning af blodpladeaggregation (IPA) som svar på 5μM ADP bestemt ved lystransmittansaggregometer (LTA) efter 7-dages ticagrelor administration

Sikkerhedsproblem: Nej

Kohorte 2:

I alt 16 patienter med diagnosticeret koronararteriesygdom, som har gennemgået perkutan koronar intervention (PCI) og har modtaget dobbelt anti-trombocytbehandling (ticagrelor 90 mg bid + aspirin 100 mg dagligt) i 7 dage er planlagt til at blive indskrevet.

Inklusionskriterier:

1. Personer med diagnosticeret koronararteriesygdom, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI);
2. Forsøgspersoner, der har modtaget dobbelt anti-trombocytbehandling (ticagrelor 90 mg bid + aspirin 100 mg dagligt) i 7 dage;

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med høj risiko for blødning (f. trombocyttal<100×10^9/L, anamnese med mavesår, hæmoglobin<110g/L);
2. Personer med anæmi;
3. Rygere
4. Emner, der planlægger at blive gravide;
5. Personer med nedsat lever- eller nyrefunktion;
6. Forsøgspersoner, der har taget andre trombocythæmmende lægemidler, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller protonpumpehæmmere før scanning eller skal tage dem i undersøgelsesperioden.

Prøvetest for friske blodplader gemt i blodbanken

Funktion af trombocytaggregation, trombocyttal, pH-værdi og metaboliske produkter (inklusive PO2, PCO2, blodsukker, lactat, bicarbonat, natrium, kalium og chlorid) måles i frisk blodpladeprøve konserveret i blodbank i 1, 2, 3, 4 , og henholdsvis 5 dage.

Blodopsamling og prøveforberedelse til patienter

Venøse blodprøver opsamles ved venepunktur i to 4,5 mL udtrukne BD-vakutainerrør indeholdende 0,105 M bufferet natriumcitrat (3,2%) kl. 08.00 om morgenen efter indtagelse af medicinen. Blodpladerigt plasma (PRP) fra deltagere blandes med stigende andele af det, der er ekstraheret fra frisk blodpladeprøve, der er reserveret i blodbanken i en dag som kontrol for hvert behandlet individ. Andelen af ​​kontroltrombocytter blandet med hæmmede blodplader beregnes baseret på antal blodplader, startende ved 10 % og stigende med 10 % trin. Så som PRP blandet med frisk blodpladeprøve konserveret i fire dage.

Test for prøve fra patienter

1. Før blanding:

   1. ADP-induceret blodpladeaggregation: lystransmittansaggregation (LTA) som svar på 5μM ADP
   2. Arachidonsyre (AA)-induceret blodpladeaggregation: LTA som respons på 1 mM AA

2. Efter blanding:

   1. ADP-induceret blodpladeaggregation: LTA som svar på 5μM ADP
   2. AA-induceret blodpladeaggregation: LTA som svar på 1 mM AA

Primære slutpunkter:

1. Reversering af de trombocythæmmende virkninger af trombocythæmmende terapi Andel ubehandlede donorblodplader, der kræves for fuldt ud at vende de trombocythæmmende virkninger af trombocythæmmende behandling hos patienter med koronararteriesygdom, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI) og får ticagrelor

Sekundære slutpunkter:

1. Sammenhæng mellem funktion af trombocytaggregation og tidspunktet for lagring af friske blodplader.

Sikkerhedsproblem: Nej