Celiakální plexus blok pro chronickou pankreatitidu RCT

1.0 Pozadí a hypotéza: Chronická pankreatitida je zánětlivé onemocnění pankreatu charakterizované bolestivými jizvami a ztrátou funkce žláz. Prevalence chronické pankreatitidy ve Spojených státech se odhaduje na 0,2 až 5 % a vede k 86 000 hospitalizacím. U většiny pacientů s chronickou pankreatitidou se vyvine výrazná bolest břicha, která je vysilující a má za následek významnou zátěž pro systém zdravotní péče.

K léčbě pankreatické bolesti bylo s různým úspěchem použito několik přístupů, včetně pankreatických enzymů, narkotické analgezie, blokády celiakálního plexu a chirurgické ganglionektomie. Injekce lokálních anestetik a steroidů do celiakálního plexu pro kontrolu bolesti se používá po mnoho let jak chirurgickým, tak perkutánním přístupem. Lokální terapie teoreticky zabraňuje vedení bolestivých podnětů z pankreatu a řeší zánětlivé změny v samotných aferentních nervech. Splanchnické nervy přecházejí ze slinivky břišní do hrudních kořenových ganglií přes celiakální ganglia, která jsou cílem intervence. Nervové změny u chronické pankreatitidy včetně perineurálního zánětu, změněného průměru a upregulace neuropeptidů bolesti (včetně Substance P) jsou spojeny se zvýšenou citlivostí na podněty ze slinivky břišní (distenze a zánět), stejně jako bolest nezávislá na podnětech (neuropatická). Endoskopický ultrazvuk umožňuje vyšetření v těsné blízkosti stěny gastrointestinálního traktu a přilehlých anatomických struktur s vysokým rozlišením. Lékaři jsou schopni provádět EUS naváděné injekce celiakálního plexu v ambulantním prostředí pod sedací při vědomí. EUS řízený přístup nabízí lepší vizualizaci celiakální oblasti a přímý přístup k celiakálnímu plexu. EUS vedená blokáda celiakálního plexu je základní součástí rutinní péče o pacienty v Los Angeles County Hospital s chronickou pankreatitidou. Blokáda celiakálního plexu je doporučením Evropské společnosti pro gastrointestinální endoskopii (ESGE) pro refrakterní bolest při chronické pankreatitidě.

Několik studií ukázalo, že CPB vedená EUS má prospěšnou roli při léčbě bolesti způsobené chronickou pankreatitidou. Randomizovaná studie Gresse et al se zabývala účinností blokády celiakálního plexu vedenou EUS a CT při kontrole bolesti břicha u chronické pankreatitidy u 18 pacientů. Zjistili významné zlepšení symptomů bolesti u pacientů randomizovaných k blokádě celiakálního plexu vedeného EUS během průměrného časového období 10 týdnů. Studie stejné skupiny prokázala zlepšení celkového skóre bolesti o 55 % po 4 a 8 týdnech sledování u 90 pacientů. Nežádoucí účinky včetně průjmu a infekce se vyskytly u 3 %. Komplexní přehled od Kaufmana et al v roce 2010 hodnotil účinnost EUS naváděné blokády celiakálního plexu a neurolýzy celiakálního plexu při zmírňování chronické bolesti břicha způsobené chronickou pankreatitidou a rakovinou slinivky břišní. Do jejich analýzy bylo zahrnuto celkem 6 studií zahrnujících 221 pacientů a zjistilo se, že blokáda celiakálního plexu naváděná EUS byla účinná u 51,46 % pacientů s chronickou pankreatitidou. EUS naváděná neurolýza celiakálního plexu (s alkoholem) byla účinná u 72,54 % pacientů s rakovinou slinivky břišní.

Toto mírné zlepšení celiakální blokády u chronické pankreatitidy (zejména ve srovnání s neurolýzou celiakálního plexu u rakoviny pankreatu) vedlo některé výzkumníky k otázce, zda EUS řízená blokáda celiakálního plexu je účinnou léčbou chronické bolesti pankreatitidy navzdory jejímu rutinnímu používání. Chybí prospektivní randomizované kontrolované studie zkoumající účinnost endoskopické ultrazvukově řízené blokády celiakálního plexu.

2.0 Cíle a účel Naším cílem je provést pilotní randomizovanou studii, abychom změřili, do jaké míry bude blokáda celiakálního plexu provedená pod endoskopickým ultrazvukovým vedením přínosem pro pacienty s chronickou pankreatitidou. Posoudíme, zda blokáda celiakálního plexu významně snižuje skóre bolesti, hospitalizaci a požadavky na léky proti bolesti a zvyšuje schopnost návratu k běžným aktivitám.

3.0 Uspořádání studie Pacienti, kteří přicházejí do Los Angeles County Medical Center a gastroenterologické kliniky s chronickou bolestí v horní části břicha, jsou hlavní populací této studie. Budou zařazeni pacienti, kteří podstupují endoskopický ultrazvuk pro standardní klinickou péči k posouzení chronické pankreatitidy. Musí mít skóre závažnosti M-ANNHEIM 6 nebo vyšší. Kromě toho musí mít alespoň občasnou, ne-li chronickou bolest o intenzitě > 3 na vizuální analogové škále vyžadující léčbu opiáty.

Zákroky budou provádět zkušení endosonografové. Blokáda celiakálního plexu pod vedením EUS bude provedena pod vedením lineární endosonografie. Nejprve se provede vizuální vyšetření pomocí sondy EUS nebo standardního endoskopu. Pacienti, u kterých se zjistí významný peptický vřed nebo jiná slizniční abnormalita, budou vyloučeni, protože symptomy mohou být sekundární k peptickému onemocnění. Poté bude provedeno EUS vyšetření, které určí, zda má pacient nálezy chronické pankreatitidy. Diagnóza chronické pankreatitidy bude potvrzena na základě EUS kritérií (splnění čtyř a více kritérií hyperechogenní ložiska, hyperechogenní vlákna, laločnatost, cysty, konkrementy, dilatace hlavního vývodu slinivky břišní, nepravidelné okraje vývodu slinivky břišní, přítomnost postranních větví a hyperechogenní okraje vývodu slinivky břišní).

Ti, kteří mají potvrzenou chronickou pankreatitidu, budou během výkonu randomizováni (1:1) k blokádě celiakálního plexu oproti žádné injekční léčbě. Randomizace bude provedena pomocí počítačového programu se skrytou alokací. Koordinátor výzkumu získávající data pro následné návštěvy a pacient budou zaslepeni vůči randomizaci. Endosonograf nebude oslepen. Bude zařazeno devadesát pacientů (viz statistické úvahy pro výpočet velikosti vzorku).

Ti randomizovaní ke kontrole podstoupí EUS a potvrzení chronické pankreatitidy, ale ne blokádu celiakálního plexu. Pacienti v léčebné skupině dostanou blok celiakálního plexu s 10 ml 0,25% bupivakainu a 2 ml (40 mg/cc) triamcinolonu, což jsou standardní dávky. Jehla 22 gauge bude zavedena do báze celiakálního plexu transgastrickým přístupem a bude provedena jediná injekce. Intravenózní antibiotikum bude podáváno v době blokády pacientům ve skupině blokující celiakální plexus se specifickým činidlem v závislosti na profilu alergie pacienta. Koordinátor výzkumu získávající data pro následné návštěvy a pacient budou zaslepeni k detailům blokového (nebo chybějícího) postupu, ale budou zaznamenány.

Podle postupu proveďte standardní monitorování na zotavovací místnosti včetně hodnocení krevního tlaku po dobu 2 hodin pro obě skupiny. Periprocedurální použití tekutin a antibiotik pro blokádu celiakálního plexu není standardizováno a bude na uvážení endoskopisty provádějícího případy.

Pacienti budou vyšetřeni před zákrokem, bezprostředně po něm a 2 týdny, 6 týdnů, 3 měsíce a 6 měsíců po zákroku. Při počátečním hodnocení a následných návštěvách budou zaznamenána vizuální analogová skóre bolesti a také hodnocení schopnosti pracovat a provádět činnosti každodenního života. Budou zaznamenány požadavky na léky proti bolesti a zda jsou příznaky zmírněny analgetikem nebo narušují spánek. Bodovací systém M-ANNHEIM bude také použit k měření symptomů.

Kromě toho pacienti během každé návštěvy absolvují cílenou verzi online programu CarePrep. Program Online CarePrep (OCA) se používá ke klinickému hodnocení pacientů s komplexními příznaky nebo stavy, které se obecně vyznačují významnými fyzickými příznaky, psychosociálními problémy, zhoršenou kvalitou života a funkčním stavem, zdravotním postižením a zneužíváním návykových látek. Má online formát, který byl úspěšně používán ambulantními pacienty s různými gastrointestinálními onemocněními k hlášení multifaktoriálních příznaků. Pokud se provádí před schůzkou, zdá se, že usnadňuje efektivní a produktivní lékařské návštěvy.

4.1 Nežádoucí účinky/Toxicity, které je třeba sledovat:

4.11 Tři nejčastější komplikace blokády celiakálního plexu zahrnují hypotenzi, přechodný průjem, přechodné zvýšení bolesti. Mimořádně vzácné/teoretické komplikace zahrnují paralýzu, pneumotorax, ztrátu funkce svěrače, retroperitoneální krvácení, punkci ledvin a prodlouženou gastroparézu.

4.12 Dlouhodobé toxicity, které je třeba sledovat po dokončení celiakálního bloku během 6 měsíců, kdy jsou pacienti sledováni.

4.2 Dávkování změněné na základě toxicity Nebudou žádné úpravy dávkování, protože postup bude proveden jednou během období studie.

4.3 Hlášení nežádoucích událostí: 4.31 Typ události, která má být hlášena, a načasování hlášení. Pokud se u pacientů objeví nežádoucí příhody, jako je hypotenze, přechodný průjem, přechodné zvýšení bolesti nebo méně časté komplikace jednostranné parézy nebo paraplegie, pneumotorax, ztráta funkce svěrače, retroperitoneální krvácení, punkce ledvin, prodloužená gastroparéza nebo infekce, bude to oznámeno hlavní řešitelé a budou posouzeni studijním týmem a také dvěma odbornými lékaři gastroenterologické divize, kteří nejsou součástí studijního týmu. To bude také oznámeno IRB.

Pokud se u pacientů objeví nějaké další příhody, které jsou detekovány během sledování, budou kódovány jako A) související se studií nebo B) nesouvisející se studií. Zaznamená se také jejich závažnost a A) zda byly očekávány nebo B) neočekávané. Tyto komplikace budou také hlášeny hlavním zkoušejícím a budou přezkoumány studijním týmem a také dvěma lékaři z gastroenterologického oddělení, kteří nejsou členy studijního týmu. Budou také hlášeny IRB.

4.32 Místa pro podávání zpráv: Nežádoucí události budou hlášeny IRB a výboru pro monitorování bezpečnosti dat.

4.4 Výbor pro monitorování dat: Výbor pro monitorování bezpečnosti dat bude zahrnovat hlavní zkoušející z medicíny/gastroenterologie a také celý studijní tým. K účasti budou požádáni i dva externí primáři z gastroenterologie nebo chirurgie. Setkání budou svolána, pokud se vyskytnou nežádoucí příhody potenciálně související s celiakálním blokem.

5.0 Statistická hlediska Pro každou skupinu bude provedena popisná statistika a provede se srovnání, aby se určilo, zda jsou skupiny vyvážené na stratifikačním faktoru typu pankreatitidy. Charakteristiky pacientů budou také porovnány mezi skupinami, aby se zjistilo, zda existuje nerovnováha dalších možných kovariát. Očekáváme, že budou existovat pacienti s chronickou pankreatitidou sekundární k vrozeným abnormalitám pankreatického vývodu, abúzu etanolu, familiární a idiopatické etiologie.

Velikost vzorku 90 pacientů byla vybrána na základě předběžných výpočtů velikosti vzorku. Na základě nedávných studií bude mít prospěch 30 % pacientů s bolestí typu pankreatitidy v placebové větvi.16 Předpokládaná míra odpovědi 51,5 % pro EUS řízenou celiakální blokádu byla založena na rozsáhlém přehledu Kaufmanna et al. Pro 2stranné alfa 0,05 a mocninu 0,80 by bylo zapotřebí 83 pacientů k prokázání rozdílu. Statistické analýzy budou prováděny biostatistiky v Biostatistical and Bioinformatics Resource Group v rámci SC CTSI.