Blokada splotu trzewnego w leczeniu przewlekłego zapalenia trzustki RCT

1.0 Tło i hipoteza: Przewlekłe zapalenie trzustki jest chorobą zapalną trzustki charakteryzującą się bolesnymi bliznami i utratą funkcji gruczołów. Częstość występowania przewlekłego zapalenia trzustki w Stanach Zjednoczonych szacuje się na 0,2 do 5% i powoduje 86 000 hospitalizacji. U większości pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki wystąpią silne bóle brzucha, które osłabiają i powodują znaczne obciążenie systemu opieki zdrowotnej.

W leczeniu bólu trzustki ze zmiennym powodzeniem stosowano wiele metod, w tym enzymy trzustkowe, narkotyczne środki przeciwbólowe, blokadę splotu trzewnego i chirurgiczną ganglionektomię. Wstrzykiwanie środków miejscowo znieczulających i sterydów do splotu trzewnego w celu opanowania bólu jest stosowane od wielu lat zarówno z dostępu chirurgicznego, jak i przezskórnego. Terapia miejscowa teoretycznie zapobiega przewodzeniu bodźców bólowych z trzustki i odnosi się do zmian zapalnych w samych nerwach doprowadzających. Nerwy trzewne przechodzą z trzustki do zwojów korzenia piersiowego przez zwoje trzewne, które są celem interwencji. Zmiany nerwowe w przewlekłym zapaleniu trzustki, w tym zapalenie okołonerwowe, zmiana średnicy i regulacja w górę neuropeptydów bólowych (w tym substancji P) są związane ze zwiększoną wrażliwością na bodźce z trzustki (rozciągnięcie i zapalenie), jak również bólem niezależnym od bodźców (neuropatyczny). Ultrasonografia endoskopowa pozwala na bliskość i wysoką rozdzielczość oceny ściany przewodu pokarmowego i sąsiadujących struktur anatomicznych. Lekarze są w stanie wykonywać iniekcje splotu trzewnego pod kontrolą EUS w warunkach ambulatoryjnych w stanie świadomej sedacji. Podejście pod kontrolą EUS zapewnia lepszą wizualizację obszaru trzewnego i bezpośredni dostęp do splotu trzewnego. Blokada splotu trzewnego pod kontrolą EUS jest podstawową częścią rutynowej opieki nad pacjentami z przewlekłym zapaleniem trzustki w Los Angeles County Hospital. Blokada splotu trzewnego jest rekomendacją Europejskiego Towarzystwa Endoskopii Przewodu Pokarmowego (ESGE) w leczeniu opornego na leczenie bólu przewlekłego zapalenia trzustki.

Kilka badań wykazało, że CPB pod kontrolą EUS odgrywa korzystną rolę w leczeniu bólu spowodowanego przewlekłym zapaleniem trzustki. Randomizowane badanie przeprowadzone przez Gressa i wsp. oceniało skuteczność blokady splotu trzewnego pod kontrolą EUS w porównaniu z blokadą splotu trzewnego pod kontrolą TK w kontrolowaniu bólu brzucha w przewlekłym zapaleniu trzustki u 18 pacjentów. Stwierdzili znaczną poprawę w zakresie objawów bólowych u pacjentów przydzielonych losowo do bloku splotu trzewnego pod kontrolą EUS w średnim okresie 10 tygodni. Badanie przeprowadzone przez tę samą grupę wykazało poprawę ogólnej oceny bólu o 55% po 4 i 8 tygodniach obserwacji u 90 pacjentów. Zdarzenia niepożądane, w tym biegunka i infekcja, wystąpiły u 3%. W obszernym przeglądzie przeprowadzonym przez Kaufmana i wsp. w 2010 roku oceniono skuteczność blokady splotu trzewnego pod kontrolą EUS i neurolizy splotu trzewnego w łagodzeniu przewlekłego bólu brzucha spowodowanego odpowiednio przewlekłym zapaleniem trzustki i rakiem trzustki. Do analizy włączono łącznie 6 badań obejmujących 221 pacjentów, w których stwierdzono, że blokada splotu trzewnego pod kontrolą EUS była skuteczna u 51,46% pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki. Neuroliza splotu trzewnego pod kontrolą EUS (z alkoholem) była skuteczna u 72,54% chorych na raka trzustki.

Ta niewielka poprawa w przypadku bloku trzewnego w przewlekłym zapaleniu trzustki (zwłaszcza w porównaniu z neurolizą splotu trzewnego w raku trzustki) skłoniła niektórych badaczy do postawienia pytania, czy blokada splotu trzewnego pod kontrolą EUS jest skuteczną metodą leczenia przewlekłego bólu związanego z zapaleniem trzustki pomimo jej rutynowego stosowania. Brakuje prospektywnych badań z randomizacją oceniających skuteczność endoskopowej blokady splotu trzewnego pod kontrolą USG.

2.0 Cele i cel Naszym celem jest przeprowadzenie pilotażowego badania z randomizacją w celu oceny stopnia, w jakim blokada splotu trzewnego przeprowadzona pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej przyniesie korzyści pacjentom z przewlekłym zapaleniem trzustki. Ocenimy, czy blokada splotu trzewnego znacząco zmniejsza nasilenie bólu, hospitalizację i zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe oraz zwiększa zdolność powrotu do normalnej aktywności.

3.0 Projekt badania Pacjenci zgłaszający się do Centrum Medycznego Hrabstwa Los Angeles i Kliniki Gastroenterologii z przewlekłym bólem w nadbrzuszu stanowią populację skupiającą się na tym badaniu. Pacjenci poddawani ultrasonografii endoskopowej w ramach standardowej opieki klinicznej w celu oceny przewlekłego zapalenia trzustki zostaną włączeni do badania. Muszą mieć ocenę dotkliwości M-ANNHEIM na poziomie 6 lub wyższym. Dodatkowo muszą mieć co najmniej przerywany, jeśli nie przewlekły ból o natężeniu >3 w wizualnej skali analogowej, wymagający leczenia opioidami.

Zabiegi będą wykonywane przez doświadczonych endosonografów. Blokada splotu trzewnego pod kontrolą EUS zostanie przeprowadzona pod kontrolą endosonografii liniowej. Badanie wizualne zostanie najpierw przeprowadzone za pomocą zakresu EUS lub standardowego endoskopu. Pacjenci, u których wykryto znaczny wrzód trawienny lub inne nieprawidłowości błony śluzowej, zostaną wykluczeni, ponieważ objawy mogą być wtórne do choroby trawiennej. Następnie zostanie przeprowadzone badanie EUS w celu ustalenia, czy pacjent ma objawy przewlekłego zapalenia trzustki. Rozpoznanie przewlekłego zapalenia trzustki zostanie potwierdzone na podstawie kryteriów EUS (spełnienie czterech lub więcej kryteriów ognisk hiperechogenicznych, pasm hiperechogenicznych, zrazikowatości, torbieli, kamieni, poszerzenia głównego przewodu trzustkowego, nieregularnych brzegów przewodu trzustkowego, obecności odgałęzień bocznych i hiperechogenicznych brzegi przewodu trzustkowego).

Osoby, u których potwierdzono przewlekłe zapalenie trzustki, zostaną losowo przydzielone (w stosunku 1:1) podczas zabiegu do grupy otrzymującej blokadę splotu trzewnego w porównaniu z grupą bez leczenia iniekcyjnego. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą programu komputerowego z ukrytą alokacją. Koordynator badań pozyskujący dane do wizyt kontrolnych i pacjent będą zaślepieni na randomizację. Endosonographer nie zostanie oślepiony. Zarejestrowanych zostanie dziewięćdziesięciu pacjentów (zob. względy statystyczne dotyczące obliczania wielkości próby).

Osoby przydzielone losowo do grupy kontrolnej zostaną poddane badaniu EUS i potwierdzeniu przewlekłego zapalenia trzustki, ale nie bloku splotu trzewnego. Pacjenci w grupie leczonej otrzymają blokadę splotu trzewnego z 10 ml 0,25% bupiwakainy i 2 ml (40 mg/cm3) triamcynolonu, które są standardowymi dawkami. Igła o rozmiarze 22 G zostanie wprowadzona do podstawy splotu trzewnego przez dostęp przezżołądkowy i zostanie wykonane pojedyncze wstrzyknięcie. Antybiotyk dożylny zostanie podany w czasie blokady osobom z grupy blokady splotu trzewnego z określonym środkiem w zależności od profilu alergii pacjenta. Koordynator badań pozyskujący dane do wizyt kontrolnych i pacjent nie będą znali szczegółów zabiegu blokady (lub jej braku), ale zostanie to odnotowane.

Po zabiegu standardowy monitoring sali pooperacyjnej z oceną ciśnienia krwi przez 2 godziny dla obu grup. Stosowanie płynów okołozabiegowych i antybiotyków w przypadku blokady splotu trzewnego nie jest wystandaryzowane i zależy od uznania endoskopisty wykonującego dany przypadek.

Pacjenci będą oceniani przed zabiegiem, bezpośrednio po nim oraz po 2 tygodniach, 6 tygodniach, 3 miesiącach i 6 miesiącach po zabiegu. Podczas wstępnej oceny i wizyt kontrolnych rejestrowana będzie wizualna analogowa ocena bólu, a także ocena zdolności do pracy i wykonywania codziennych czynności. Odnotowane zostaną wymagania dotyczące leków przeciwbólowych oraz to, czy objawy zostaną złagodzone przez środki przeciwbólowe lub zakłócą sen. System punktacji M-ANNHEIM zostanie również wykorzystany do oceny objawów.

Ponadto podczas każdej wizyty pacjenci wypełniają specjalną wersję internetowego programu CarePrep. Program Online CarePrep (OCA) służy do klinicznej oceny pacjentów ze złożonymi objawami lub stanami charakteryzującymi się ogólnie istotnymi objawami fizycznymi, problemami psychospołecznymi, obniżoną jakością życia i stanem funkcjonalnym, niepełnosprawnością i nadużywaniem substancji. Ma format online, który jest z powodzeniem używany przez pacjentów ambulatoryjnych z różnymi chorobami przewodu pokarmowego do zgłaszania objawów wieloczynnikowych. Wykonywany przed wizytą wydaje się ułatwiać skuteczne i produktywne wizyty lekarskie.

4.1 Działania niepożądane/toksyczność, które należy monitorować:

4.11 Trzy najczęstsze powikłania blokady splotu trzewnego to hipotonia, przejściowa biegunka, przejściowe nasilenie bólu. Niezwykle rzadkie/teoretyczne powikłania obejmują porażenie, odmę opłucnową, utratę funkcji zwieracza, krwawienie zaotrzewnowe, nakłucie nerki i przedłużającą się gastroparezę.

4.12 Długoterminowe objawy toksyczności należy monitorować po zakończeniu bloku trzewnego w ciągu 6 miesięcy obserwacji pacjentów.

4.2 Dawkowanie zmienione w zależności od toksyczności Nie będzie modyfikacji dawkowania, ponieważ procedura zostanie przeprowadzona raz w okresie badania.

4.3 Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych: 4.31 Rodzaj zgłaszanego zdarzenia i terminy zgłaszania. Jeśli u pacjenta wystąpią zdarzenia niepożądane, takie jak niedociśnienie, przejściowa biegunka, przejściowe nasilenie bólu lub mniej powszechne powikłania jednostronnego niedowładu lub porażenia kończyn dolnych, odma opłucnowa, utrata funkcji zwieracza, krwawienie zaotrzewnowe, nakłucie nerki, przedłużona gastropareza lub infekcja, zostanie to zgłoszone do głównych badaczy i zostanie oceniony przez zespół badawczy oraz dwóch lekarzy personelu oddziału gastroenterologii, którzy nie są częścią zespołu badawczego. Zostanie to również zgłoszone do IRB.

Jeśli u pacjentów wystąpią jakiekolwiek dalsze zdarzenia wykryte podczas obserwacji, zostaną one zakodowane jako A) związane z badaniem lub B) niezwiązane z badaniem. Ich dotkliwość oraz A) czy były oczekiwane, czy B) nieoczekiwane również zostaną zapisane. Powikłania te zostaną również zgłoszone głównym badaczom i zostaną ocenione przez zespół badawczy oraz dwóch lekarzy personelu oddziału gastroenterologii, którzy nie są częścią zespołu badawczego. Zostaną również zgłoszone do IRB.

4.32 Miejsca składania zgłoszeń: Zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do IRB i komitetu monitorującego bezpieczeństwo danych.

4.4 Komitet monitorujący dane: Komitet monitorujący bezpieczeństwo danych będzie obejmował głównych badaczy z medycyny/gastroenterologii, jak również cały zespół badawczy. Dwóch zewnętrznych starszych lekarzy z gastroenterologii lub chirurgii również zostanie poproszonych o udział. Spotkania będą zwoływane w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych potencjalnie związanych z blokiem trzewnym.

5.0 Kwestie statystyczne Dla każdej grupy zostaną przeprowadzone statystyki opisowe i dokonane zostaną porównania w celu określenia, czy grupy są zrównoważone pod względem współczynnika stratyfikacji typu zapalenia trzustki. Charakterystyka pacjenta zostanie również porównana między grupami, aby określić, czy istnieje nierównowaga innych możliwych zmiennych towarzyszących. Spodziewamy się, że znajdą się pacjenci z przewlekłym zapaleniem trzustki wtórnym do wrodzonych wad przewodu trzustkowego, nadużywania etanolu, etiologii rodzinnej i idiopatycznej.

Wielkość próby 90 pacjentów wybrano na podstawie wstępnych obliczeń wielkości próby. Na podstawie ostatnich badań 30% pacjentów z bólem typu zapalenia trzustki w ramieniu placebo odniesie korzyść.16 Przewidywany odsetek odpowiedzi wynoszący 51,5% dla bloku trzewnego pod kontrolą EUS oparto na obszernym przeglądzie przeprowadzonym przez Kaufmanna i in. Dla dwustronnej alfa 0,05 i mocy 0,80, potrzebnych byłoby 83 pacjentów, aby wykazać różnicę. Analizy statystyczne będą wykonywane przez biostatystów z Grupy Zasobów Biostatystyki i Bioinformatyki w ramach SC CTSI.