Ketamin pro prevenci relapsu deprese po ECT (KEEP-WELL)

DESIGN: Tento pilotní test má dvě fáze. Fáze 1 je prospektivní otevřená studie, která zahrnuje nábor skupiny pacientů s velkou depresivní poruchou (kritéria DSM-IV) doporučených pro ECT. Pacienti následně identifikovaní jako respondéři budou pozváni k účasti ve fázi 2, což je dvouskupinová paralelně navržená randomizovaná kontrolovaná pilotní studie. Tyto výsledky popisují účastníky, kteří dokončili úplný informovaný souhlas s randomizací. Souhlasní ECT-respondenti byli náhodně rozděleni v poměru 1:1 do čtyřtýdenní kúry buď jednou týdně infuzí ketaminu nebo midazolamu, přičemž pokračovali v pravidelné péči. Účastníci byli sledováni po dobu šesti měsíců po ECT, aby se zjistilo, zda a kdy došlo k relapsu.

RANDOMIZACE A ZASLÁNÍ: V randomizované pilotní studii byli respondenti ECT randomizováni po sběru výchozích dat. Pacienti a hodnotitelé byli slepí k přidělování léčby. Anesteziolog, který podává infuze ketaminu/midazolamu, nebude zaslepen, ale nebude zapojen do hodnocení nebo analýzy dat. Počítačové náhodné přidělování pomocí náhodně permutovaných bloků bude probíhat nezávisle.

ÚČASTNÍCI:

Kritéria pro zařazení: Pacienti ≥18 let s unipolární velkou depresivní poruchou (DSM-IV), skóre 24 položkové Hamiltonovy hodnotící škály pro depresi (HRSD-24) ≥21 a doporučení na ECT budou pozváni k účasti v otevřené fázi 1. Pacientům bude provedeno fyzikální vyšetření, rutinní hematologická a biochemická vyšetření a EKG pro screening jakýchkoli zdravotních stavů, které by mohly ovlivnit schopnost léčby ECT nebo ketaminem. Pro randomizovanou fázi 2 musí pacienti (i) podstoupit podstatnou kúru ECT ve fázi 1 (tj. alespoň pět sezení), (ii) dosáhnout alespoň kritérií odpovědi (tj. ≥60% pokles od výchozího skóre HRSD-24 a skóre ≤16 ve dvou po sobě jdoucích týdenních hodnoceních), (iii) mít nominovaného dospělého, který s ním může zůstat 24 hodin ve dnech ambulantní léčby, (iv) mít Mini -Skóre MMSE (Mental State Examination) ≥24 a (v) být schopen poskytnout informovaný souhlas. Pacienti budou pokračovat v pravidelném užívání psychofarmak a dalších léků, které jim předepsal jejich konzultant psychiatr. To odráží podmínky, za kterých by se doplňkový ketamin používal v běžné klinické praxi, čímž se zvyšuje generalizovatelnost a externí platnost budoucí definitivní studie.

Kritéria vyloučení jsou: jakýkoli stav, který činí pacienty zdravotně nezpůsobilými pro celkovou anestezii, ECT nebo ketamin; aktivní sebevražedný úmysl; demence; celoživotní anamnéza bipolární poruchy, posttraumatické stresové poruchy nebo jiné diagnózy osy 1; ECT v předchozích šesti měsících; zneužívání alkoholu/látek v předchozích šesti měsících; těhotenství; neschopnost/odmítnutí souhlasu.

Pacientům budou poskytnuty ústní a úplné písemné informace a budou požádáni, aby poskytli písemný informovaný souhlas.

ZÁSAHY: Viz popis

VÝSLEDKY Výsledky procesu

Výsledky pilotní studie se zaměřují na proces hodnocení, přičemž hodnocení primárního klinického výsledku je sekundární, protože pilotní projekt sám o sobě není určen k měření účinnosti. Výsledky procesu, které budou informovat o budoucí definitivní studii prevence recidivy ketaminu, zahrnují informace o následujícím:

• náborové metody a sazba
• ochota účastníků být randomizována
• ochota účastníků dokončit hodnocení
• randomizace
• úspěch oslepení
• schopnost podávat ketaminové infuze
• lékařská bezpečnost a přijatelnost infuzí ketaminu u populace respondérů na ECT
• míra nežádoucích disociativních a psychiatrických příhod
• dodržování přidělené léčby
• dodržování návaznosti
• důvody pro ukončení léčby
• důvody pro opuštění sledování
• 95% interval spolehlivosti pro rozdíl mezi skupinami s ketaminem a midazolamem v šestiměsíční míře relapsu, aby pomohl s výpočty síly pro budoucí definitivní studii

Klinické výsledky:

Následující údaje budou použity k získání výchozích údajů, údajů o průběhu léčby, ukončení léčby a následného sledování. Většina z nich jsou standardní opatření používaná námi a ostatními při studiích deprese, ECT nebo ketaminu. Hodnotitelé budou proškoleni o všech opatřeních před zahájením náboru.

(i) Diagnóza a historie léčby: Diagnóza velké depresivní poruchy bude potvrzena pomocí modulu epizod nálady strukturovaného klinického rozhovoru pro poruchy osy I DSM-IV (SCID). Formulář Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) bude použit k získání podrobností o léčbě indexových epizod a poskytnutí měření rezistence na léčbu. Handedness bude zaznamenáván pomocí Edinburgh Handedness Questionnaire. Národní test čtení dospělých (NART) bude měřit premorbidní schopnost.

Další základní údaje z rozhovoru s pacientem a přezkoumání případových poznámek budou zahrnovat věk, pohlaví, hmotnost, výšku, povolání, dosažené vzdělání, dobu trvání indexové depresivní epizody, počet předchozích depresivních epizod, předchozí ECT, anamnézu lékařského onemocnění a chirurgické léčby, osobní a rodinná anamnéza závislosti na alkoholu/látkách, přítomnost psychotických symptomů (zjištěných SCID) a současné léky a jiné terapie. Změny v medikaci během 1. a 2. fáze budou dokumentovány při následných pohovorech.

(ii) Výsledky deprese: Základním klinickým měřítkem je nepřítomnost deprese na Hamiltonově hodnotící škále deprese. Aby pacienti vstoupili do fáze 1, musí mít skóre ≥21. Odpověď na ECT je definována jako dosažení ≥60% snížení od výchozí hodnoty HRSD-24 a skóre ≤16 ve dvou po sobě jdoucích týdenních hodnoceních. Kritéria remise jsou ≥60% snížení HRSD oproti výchozí hodnotě a skóre ≤10 ve dvou po sobě jdoucích týdenních hodnoceních. Pacienti musí dosáhnout alespoň odpovědi, aby se mohli zúčastnit pilotní studie fáze 2 a být zde popsáni.

Primárním měřítkem klinického výsledku je míra relapsu po šesti měsících měřená pomocí objektivně hodnocené 24položkové Hamiltonovy hodnotící škály pro depresi (HRSD-24). Kritéria pro relaps jsou ≥10 bodové zvýšení HRSD-24 ve srovnání s výchozím skóre fáze 2 plus HRSD ≥16; navíc by mělo být zvýšení HRSD zachováno o týden později (pokud je to indikováno, budou uspořádána další sledování). Příjem do nemocnice, další ECT a úmyslné sebepoškozování/sebevražda rovněž představují relaps. Načasování těchto událostí bude zaznamenáno.

Skóre HRSD-24 základní a týdenní intra-léčebné kúry budou získány během léčebných období fází 1 a 2. Během infuzních sezení ve fázi 2 budou skóre HRSD-24 získána 60 minut před zahájením infuze a při +120 a + 240 minut poté. Výchozí skóre položek spánku a chuti k jídlu bude zachováno pro opakovaná měření během jednoho dne. Skóre +240 HRSD-24 bude sloužit jako týdenní skóre po ECT až do 4. týdne sledování. Měření deprese se bude opakovat v týdnech 6, 8, 12, 20 a 26 během šestiměsíčního sledování. Subjektivní hodnocení nálady bude měřeno ve výše uvedených časových bodech pomocí Quick Inventory of Depressive Symptoms, self-report version (QIDS-SR16).

(iii) Kognitivní výsledky: Kognitivní testování může být pro pacienty s těžkou depresí náročné. Je důležité, aby pacienti byli povzbuzováni, aby setrvali ve studii po celou dobu studie, a od hodnotitelů je vyžadována velká míra taktu. Prioritou bude získání skóre na HRSD-24. V nedávné metaanalýze jsme zjistili, že ECT má nejvýraznější subakutní (tj. 0-3 dny po kurzu) nepříznivé účinky na verbální paměť (zpožděné vybavování seznamu slov) a frontální výkonnou funkci. Subanestetické dávky ketaminu mohou způsobit problémy s orientací, koncentrací, pracovní a epizodickou pamětí, ty však odezní do dvou hodin po zahájení infuze. Neexistují žádné publikované údaje o účincích ketaminu na kognitivní funkce u respondentů ECT. Následující baterii použijeme ve fázi 1 (před a po ECT kúru; druhá bude sloužit jako základní linie pro fázi 2) a fázi 2 (jeden den po první a čtvrté infuzi a po šesti měsících). Paralelní verze budou použity ke snížení praktických efektů.

1. Globální kognice bude hodnocena pomocí revidované Addenbrooke's Cognitive Examination (ACE-R; tři paralelní verze), která také generuje Mini-Mental State Examination (MMSE) a skóre verbální plynulosti. ACE-R poskytuje celkové skóre (maximum = 100) plus skóre subškály pro různé aspekty kognice a bylo použito ke studiu kognice při depresi a námi samotných během ECT.
2. Forward and Backward Digit Spans - okamžitá krátkodobá paměť, pozornost a pracovní paměť
3. Trail Making Test (část A) - motorická a psychomotorická rychlost
4. Frontální výkonná funkce bude hodnocena testem tvorby stezky (část B) plus plynulost verbální plynulosti písmen a kategorií.
5. Anterográdní verbální paměť bude testována pomocí varianty selektivního testu připomenutí Free and Cued (okamžité a zpožděné vyvolání) Buschkeho selektivního testu připomenutí.
6. K měření retrográdní amnézie pro autobiografické informace použijeme Kopelmanův rozhovor s autobiografickou pamětí (K-AMI), K-AMI bude podáván před a po ECT, po čtvrté infuzi ketaminu a po šesti měsících.

(iv) Ketaminové psychotomimetické účinky a nežádoucí účinky: Akutní psychotomimetické účinky ketaminu jsou obvykle krátkodobé a omezené na dobu infuze a odezní do jedné hodiny. Zahrnují disociativní a psychiatrické symptomy. V souladu s předchozími ketaminovými studiemi budeme měřit disociativní účinky pomocí škály disociativních stavů prováděných lékařem (CADSS), psychotomimetické účinky pomocí škály Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; čtyřpoložková subškála pozitivních symptomů) a zlepšení nálady pomocí Young Mania Rating Stupnice (YMRS; položka nálady). Tyto účinky budou měřeny před, během (+35-40 minut) a po (+240 minut) infuzí ketaminu. Pacientem hodnocený inventář vedlejších účinků bude použit k dokumentaci dalších obecných nežádoucích účinků u pacientů ve stejných časových bodech.

Všechny nežádoucí zdravotní, psychotomimetické a obecné příhody budou hlášeny Výboru pro řízení pokusu a Výboru pro monitorování údajů.

STATISTICKÉ METODY Formální výpočet velikosti vzorku není pro tuto pilotní studii vhodný. Údaje z pilotních studií budou analyzovány na základě záměru léčit u všech pacientů, kteří dokončili alespoň jednu infuzi. Analýzy dat budou prováděny naslepo k alokaci.