氯胺酮用于 ECT 后抑郁症复发的预防 (KEEP-WELL)

设计：该试点试验分为两个阶段。 第一阶段是一项前瞻性开放研究，涉及招募一组患有重度抑郁症（DSM-IV 标准）的患者进行 ECT。 随后被确定为反应者的患者将被邀请参加第 2 阶段，这是一项两组平行设计的随机对照试验。 这些结果描述了完成随机化完全知情同意的参与者。 同意的 ECT 反应者以 1:1 的比例随机分配到每周一次的氯胺酮或咪达唑仑输注为期 4 周的疗程，并继续接受定期护理。 在 ECT 后对参与者进行了超过六个月的随访，以确定是否以及何时发生复发。

随机化和盲法：在随机试验中，ECT 反应者在基线数据收集后被随机分配。 患者和评估者对治疗分配视而不见。 给予氯胺酮/咪达唑仑输注的麻醉师不会被设盲，但不会参与评估或数据分析。 使用随机排列的块的计算机化随机分配将独立完成。

参加者：

纳入标准：年龄≥18 岁的单相重度抑郁症 (DSM-IV)、24 项汉密尔顿抑郁量表 (HRSD-24) 评分≥21 且转诊接受 ECT 的患者将被邀请参加开放阶段1. 患者将接受身体检查、常规血液学和生物化学检查以及心电图检查，以筛查可能影响接受 ECT 或氯胺酮治疗能力的任何医疗状况。 对于随机的第 2 阶段，患者必须 (i) 在第 1 阶段接受了大量的 ECT 疗程（即至少五次），(ii) 至少达到反应标准（即 HRSD-24 评分基线下降 ≥ 60% 且连续两周评分 ≤ 16），（iii）有指定的成年人可以在门诊治疗日陪伴他们 24 小时，（iv）有 Mini -精神状态检查 (MMSE) 得分≥24，并且 (v) 能够提供知情同意。 患者将继续按照其顾问精神科医生的规定服用常规精神药物和其他药物。 这反映了辅助氯胺酮用于常规临床实践的条件，从而提高了未来最终试验的普遍性和外部有效性。

排除标准是：任何使患者在医学上不适合全身麻醉、ECT 或氯胺酮的情况；主动自杀意图；失智;双相情感障碍、创伤后应激障碍或其他轴 1 诊断的终生病史；前六个月的ECT；前六个月酒精/药物滥用；怀孕;无法/拒绝同意。

将向患者提供口头和完整的书面信息，并要求患者提供书面知情同意书。

干预措施：请参阅说明

结果 过程结果

试点试验结果的重点是试验过程，主要临床结果的评估是次要的，因为试点本身并不是为了衡量疗效而设计的。 将为未来确定的氯胺酮复发预防试验提供信息的过程结果包括以下信息：

• 招聘方式及标准
• 参与者被随机分配的意愿
• 参与者完成评估的意愿
• 随机化
• 致盲成功
• 进行氯胺酮输注疗程的能力
• ECT 反应人群中氯胺酮输注的医疗安全性和可接受性
• 不良分离和精神事件的发生率
• 坚持分配治疗
• 坚持随访
• 退出治疗的原因
• 退出随访的原因
• 氯胺酮组和咪达唑仑组之间六个月复发率差异的 95% 置信区间，以帮助计算未来最终试验的功效

临床结果：

以下将用于获得基线、治疗中、治疗结束和随访数据。 大多数是我们自己和其他人在抑郁症、ECT 或氯胺酮研究中使用的标准措施。 在招聘开始之前，评估员将接受所有措施的培训。

(i) 诊断和治疗史：将使用 DSM-IV 轴 I 障碍 (SCID) 的结构化临床访谈的情绪发作模块确认重度抑郁症的诊断。 Columbia 抗抑郁治疗史表 (ATHF) 将用于获取指数发作治疗的详细信息并提供治疗抵抗的措施。爱丁堡用手习惯问卷将记录用手习惯。 全国成人阅读测试 (NART) 将测量病前能力。

来自患者访谈和病例记录审查的其他基线数据将包括年龄、性别、体重、身高、职业、教育程度、指数抑郁发作持续时间、既往抑郁发作次数、既往 ECT、内科疾病史和手术治疗、个人和酒精/物质依赖的家族史、精神病症状的存在（由 SCID 检测）以及当前的药物和其他疗法。 第 1 阶段和第 2 阶段的药物变化将在后续访谈中记录下来。

(ii) 抑郁症结果：基线临床指标是汉密尔顿抑郁症评定量表上没有抑郁症。 要进入第 1 阶段，患者必须得分≥21。 对 ECT 的反应定义为从基线 HRSD-24 降低≥60%，并且连续两周的每周评分≤16。 缓解标准是 HRSD 较基线下降 ≥ 60% 且连续两周每周评分≤ 10。 患者必须至少达到反应才能参加 2 期试点试验并在此处进行描述。

主要临床结果指标是使用客观评价的 24 项汉密尔顿抑郁量表 (HRSD-24) 测量的六个月的复发率。 复发标准是 HRSD-24 与基线 2 期评分相比增加 ≥ 10 分加上 HRSD ≥ 16；此外，应在一周后维持 HRSD 的增加（如有指征，将安排额外的跟进）。 入院、进一步的 ECT 和故意的自残/自杀也构成复发。 这些事件的时间将被记录下来。

在第 1 阶段和第 2 阶段的治疗期间将获得基线和每周治疗过程中的 HRSD-24 分数。在第 2 阶段的输液期间，将在输液开始前 60 分钟以及在 +120 和 + 获得 HRSD-24 分数240 分钟后。 睡眠和食欲项目的基线分数将在一天内重复测量。 +240 HRSD-24 分数将作为每周的 ECT 后分数，直至随访第 4 周。在六个月的随访期间，将在第 6、8、12、20 和 26 周重复抑郁测量。 主观情绪评级将在上述时间点使用抑郁症状快速清单、自我报告版本 (QIDS-SR16) 进行测量。

(iii) 认知结果：认知测试对严重抑郁症患者来说可能具有挑战性。 至关重要的是，鼓励患者在整个研究期间都留在试验中，并且评估者需要大量的机智。 将优先获得 HRSD-24 的分数。 在最近的一项荟萃​​分析中，我们发现 ECT 具有最明显的亚急性（即 课程后 0-3 天）对语言记忆（延迟单词列表回忆）和额叶执行功能的不利影响。 亚麻醉剂量的氯胺酮会导致方向、注意力、工作和情景记忆方面的问题，但这些问题会在开始输注后两小时内解决。 没有关于氯胺酮对 ECT 反应者认知影响的公开数据。 我们将在第 1 阶段（ECT 课程前后；后者将作为第 2 阶段的基线）和第 2 阶段（第一次和第四次输注后的一天以及六个月时）使用以下电池。 将使用并行版本来降低练习效果。

1. 全球认知将通过修订后的 Addenbrooke 认知考试（ACE-R；三个平行版本）进行评估，该考试还会生成简易心理状态考试 (MMSE) 和语言流畅度分数。 ACE-R 提供总分（最大值 = 100）加上认知不同方面的子量表分数，并已被用于研究抑郁症的认知以及我们自己在 ECT 期间的认知。
2. 向前和向后数字跨度 - 即时短期记忆、注意力和工作记忆
3. Trail Making 测试（A 部分）- 运动和精神运动速度
4. 额叶执行功能将通过 Trail Making 测试（B 部分）加上字母和类别的语言流畅度进行评级。
5. 顺行语言记忆将使用 Buschke 选择性提醒测试的自由和提示选择性提醒测试变体（立即和延迟回忆）进行测试。
6. 为了测量自传信息的逆行性遗忘，我们将使用 Kopelman 自传记忆访谈 (K-AMI)，K-AMI 将在 ECT 前后、第四次氯胺酮输液后和六个月时进行。

(iv) 氯胺酮的拟精神病作用和不良事件：氯胺酮的急性拟精神病作用通常是短暂的，并且仅限于输注期间，在一小时内消退。 它们包括解离和精神症状。 与之前的氯胺酮试验一致，我们将使用临床医生管理的解离状态量表 (CADSS) 测量解离效应，使用简明精神病评定量表（BPRS；四项阳性症状量表）测量拟精神病效应，以及使用 Young Mania 等级评定情绪提升规模（YMRS；情绪项目）。 这些影响将在氯胺酮输注之前、期间（+35-40 分钟）和之后（+240 分钟）进行测量。 患者评价的副作用清单将用于记录患者在同一时间点发生的其他一般不良事件。

所有不利的医疗、拟精神病和一般事件都将报告给试验指导和数据监测委员会。

统计方法正式的样本量计算不适用于该试点试验。 将在意向性治疗的基础上对完成至少一次输液的所有患者进行试点试验数据分析。 将对分配不知情地进行数据分析。